[发明专利]用吸入地纽福索治疗囊性纤维化的方法

说明书

技术领域

本发明涉及通过在短时间段内用改进的喷雾器向患者的肺给药高浓度和低体积的地纽福索治疗囊性纤维化的方法。

背景技术

囊性纤维化(CF)是一种常染色体隐性遗传病，以肺和窦疾病，以及胃肠道和生殖道功能障碍为特征。所述疾病是由囊性纤维化跨膜调节(CFTR)基因中的突变造成的，该基因编码用作c-AMP-调节的氯离子通道和其他通道的调节物的顶端膜上皮蛋白。有缺陷的CFTR导致异常的离子运输和减少的气管表面液体体积，并伴有减小的粘液纤毛清除和呼吸道慢性感染倾向，造成炎症、进行性气管损伤和支气管扩张。CF患者遭受长期反复的肺细菌定植、肺恶化和慢性肺功能衰减的循环，常导致早逝。虽然改进的肺病治疗已提高存活率，存活的中位预测年龄仅为35年，而且患者继续具有显著的发病率，包括住院。

核苷酸P2Y₂激动剂，例如尿苷5-三磷酸(UTP)和地夸磷索四钠[P¹，P⁴-二(尿苷5′-)四磷酸，四钠盐]，调节人气管上皮的某些活动。在极化的上皮细胞的腔表面上，特别是暴露在外部环境的那些被覆粘膜表面上有丰富的P2Y₂受体。P2Y₂激动剂通过刺激P2Y₂受体起作用，导致氯离子(Cl^-)和液体的分泌以及钠(Na⁺)吸收的抑制从而使气管表面液体层水化并产生更正常的围绕纤毛(periciliary)的流体环境。P2Y₂激动剂还通过刺激从杯状细胞分泌粘蛋白和增大纤毛拍频起作用。

P2Y₂受体激动剂代表治疗CF的新方法，其避开有缺陷的CFTR氯离子通道，并激活另一条氯离子通道。此激活导致气管表面上皮水化增大，并且通过这些对纤毛拍频的作用和效果提高粘液纤毛清除。地纽福索四钠[P¹-(尿苷5′-)-P⁴-(2′-脱氧胞苷5′-)四磷酸，四钠盐]，是一种化学稳定的选择性P2Y₂受体激动剂，已在临床试验研究中作为CF患者的治疗进行研究。(Kellerman等，Pulm Pharmacol Ther.，21：600-7，2008；Deterding等，Pediatric Pulm39：339-348，2005；Yerxa等，J.PharmacolExo Ther.，302：871-880，2002)。

需要改进的治疗囊性纤维化的方法；这样的方法不仅有效地治疗囊性纤维化，而且缩短治疗时间并改进患者顺应性。

发明内容

本发明涉及用吸入地纽福索治疗囊性纤维化的方法。该方法包括步骤：确认患有囊性纤维化的患者，将包含约18-65mg/mL地纽福索的约0.8-3mL的溶液剂施入喷雾器的储药器中以达到约25-52mg地纽福索/给药方案的地纽福索目标负荷剂量，通过经过所述喷雾器中配有振荡膜的振动网装置的孔来雾化所述溶液剂，以0.25-0.5mL/分钟的输出速率从所述喷雾器产生气雾剂颗粒，和通过吸入，在3-9分钟内将20-33mg地纽福索的吸入呼吸剂量递送至所述患者的肺。优选的地纽福索是地纽福索四钠。

具体实施方式

本发明人已找到一种治疗囊性纤维化(CF)的有效方法，该方法通过将地纽福索以气雾剂形式给药至患有CF的患者的肺进行治疗。本发明显著地缩短地纽福索的给药时间并且减少该药物的不必要浪费，同时改进雾化过程的总效率。本发明改进生命质量和患者顺应性。本发明由于减少储药器中的药物损失还提供显著的经济益处，并且提供治疗时间的改进。

本发明涉及治疗囊性纤维化的方法。所述方法包括以下步骤：确认患有囊性纤维化的人类患者，将包含约18-65mg/mL地纽福索的约0.8-3mL溶液剂施入喷雾器的储药器中以达到约25-52mg地纽福索/给药方案的地纽福索目标负荷剂量，通过经过所述喷雾器中配有振荡膜的振动网装置的孔来雾化所述溶液剂，以0.25-0.5mL/分钟的输出速率从所述喷雾器产生气雾剂颗粒，和通过吸入，在3-9分钟内将20-33mg地纽福索的吸入呼吸剂量递送至所述患者的肺。所产生的气雾剂颗粒优选地具有约2.5-4.5μm的质量中位空气动力学直径和1.2-1.8的几何标准差，其可有效地到达CF患者的肺。

将上述方法每天一次或每天两次或每天三次地施用于患者，从而将有效量的地纽福索每天给药患者。“有效量”在用于本文中时是指按照受治疗患者的FEV1衡量具有治疗效果的量，其改进肺功能

“约”在用于本申请时是指所指值的±10％。