[发明专利]TRPA1受体拮抗剂

说明书

技术领域

本发明涉及离子通道的瞬时受体电位(TRP)家族的拮抗剂。本发明还提供了包含瞬时拮抗剂的组合物以及其治疗离子通道瞬时受体电位(TRP)家族介导的疾病的方法。具体地，本发明涉及用于治疗疼痛和其它特异性病症的非选择性阳离子通道TRPA1拮抗剂化合物。

背景技术

离子通道的瞬时受体电位(TRP)家族通常作为多重化学和物理刺激(温度、气味、味道和有毒化学品)的感受器。具体地，所述非选择性阳离子通道TRPA1(瞬时受体电位锚蛋白重复序列1)，最初克隆为锚蛋白样蛋白(Jaquemar et al 1999,J Biol Chem274:7325-7333)，其被多种刺激性和促疼痛化合物激活(Bandell et al 2004,Neuron41:849-857)。对于TRPA1作为药物靶标的最新评论已经由Rech et al.(Future Med.Chem.2010:843-838)和Baraldi et al(J.Med.Chem.2010,5085-2107)公开。TRPA1在外周神经系统中的C纤维伤害性感受器的亚群中高度表达(Kobayashi et al 2005,J Comp Neurol 493(4):596-606)。当激活的TRPA1容许阳离子(主要是Ca²⁺和Na⁺)由特别的细胞环境传导至细胞中，由此将膜电位去极化且影响初级传入中的钙稳态。去极化初级神经末梢导致动作电位开通以及由此在男性和啮齿动物试验模型中的增强的痛觉和痛觉过敏(Jiang and Gebhart 1998,Pain 77(3):305-13;Cervero and Laird 1996,Pain 68(1):13-23)。在芥子油中的刺激性成分异硫氰酸丙烯酯(AITC)浓度依赖性地激活在钠电流和钙内流的体外测量的TRPA1。此外，AITC也刺激了小直径传入神经纤维(Reeh 1986,Brain Res 384:42-50)且AITC的实际局部应用在男性中诱导疼痛和痛觉过敏(Namer et al 2005,Neuroreport16(9):955-959)。最近，将TRPA1敲除(KO)小鼠描述为具有丧失的AITC敏感性且展现出严重损伤的缓激肽疼痛响应信号传导(Kwan 2006,Neuron50(2):277-289;Bautista2006,Cell 124(6):1269-1282)。福尔马林，其为甲醇、水和甲醛的混合物，其为广泛使用的用于评价体内止痛化合物的啮齿动物模型。TRPA1被甲醛体外激活且最近显示了TRPA1KO小鼠几乎具有了它们对于取消的福尔马林/甲醛的响应(McNamara et al 2007,Proc Natl Acad Sci USA 104(33):13525-13530)。Hydra Biosciences专有的化合物(HC030031)为体外TRPA1拮抗剂且已经显示了以剂量依赖性方式减轻福尔马林诱导的疼痛行为(McNamara2007,Proc Natl Acad Sci USA 104(33):13525-13530和WO2007/073505A2)。具有对TRPA1的体外作用的Abbott专有的化合物(US2009/0176883和McGaraughty et al.,Molecular Pain 20106:14)显示出在大鼠骨关节炎疼痛模型中的体内作用，且众多Glenmark专有的化合物(US2009/0325987)显示出在若干体内疼痛模型中的体内作用。还显示出TRPA1突变引起FEPS(“Familial Episodic Pain Syndrome”,Kremeyer et al,Neuron2010,66:671-680)。因此表明TRPA1钙和钠内流的体外抑制将确定化合物用作为体内镇痛药的倾向。因此本发明的目标是提供新的、改善的且有效的镇痛药。

发明内容

本发明描述了非选择性阳离子通道TRPA1拮抗剂。所述的拮抗剂可用于治疗疼痛和其它病症。由TRPA1拮抗剂介导的医学病症包括哮喘、百日咳和尼古丁上瘾。

附图说明

图1显示了实施例6的化合物的X-射线粉末衍射(XRPD)图。

图2显示了化合物的VCD光谱。

具体实施方式

因此本发明提供了非选择性阳离子通道TRPA1的新的拮抗剂。所述新的拮抗剂可用于治疗疼痛等。由TRPA1拮抗剂介导的其它医学病症包括哮喘、百日咳和尼古丁上瘾。

在第一方面，本发明提供了式(I)的化合物、其药用盐、对映异构体或者它们的混合物：