[发明专利]稳定的亚氯酸盐的可发泡组合物

说明书

相关申请

本申请要求2010年8月13日提交的共同待决的美国临时专利申请61/373,467的优先权权益，将其内容全部援引加入本文。

技术领域

本发明涉及包含稳定的亚氯酸盐的可发泡组合物、其制备方法及其用于例如用于伤口愈合的局部用途。

背景技术

局部泡沫

泡沫是包含被液体或固体层(膜)分隔的气相气泡的多相混合物(Pilpel N.,Foams in pharmacy,Endeavour9:87-91(1985)；Durian,D.J.和Weitz,D.A.,“Foams”in Kirk-Othmer Encyclo.Chem.Tech.,第四版,11:783-805(1994))。液基泡沫是最终崩裂或破裂而释放气相的动态体系。泡沫的可崩裂性或可破裂性取决于其组分的多种物理性质，例如液相的粘度和表面张力、气相压力和气泡尺寸、以及膜的弹性。

为了持续超过短时间期，泡沫优选包含至少一种发泡剂，例如蛋白质或表面活性剂。例如通过抑制泡沫聚结，表面活性剂使泡沫稳定(Zhao,Y.;Brown,M.B.;Jones,S.J.,Pharmaceutical foams:are they the answer to the dilemma of topical nanoparticles?,Nanomedicine,在印(2010))。

如WO2009/090558中讨论的，局部泡沫载体的类型包括含水泡沫，例如商购的剃须泡沫；水醇性泡沫；包含油和水组分的乳液基泡沫；和包含高油含量的油质泡沫。当将泡沫涂覆至皮肤或创面时，配制物中的低级醇化合物可提高渗透性，但仍可使皮肤干燥，并且如果涂覆至伤口或痛处，可造成刺痛。

一些泡沫是持久性的(例如从凝胶形成的剃须霜或剃须泡沫)。其它泡沫是快速破裂性的，并且在涂覆后很快崩裂，这可使得在泡沫中的活性剂更快的吸收。但是，如果泡沫过快破裂，它将难以涂覆。快速破裂的泡沫可通过体热(热不稳定的)或通过力(对机械应力不稳定)失去稳定，这可使得在涂覆区域易于铺展。

仅基础成分的组合不能自动产生适于药物或化妆品用途的泡沫。在泡沫基料中的小变化，例如添加活性成分或共溶剂可使泡沫失去稳定。相似地，成分组中的选择可提供具有不可预期的优异性质的泡沫或泡沫类别。

尽管泡沫的性质可能难以预期，但是例如可崩裂性或刚性的性质是考量泡沫的期待用途的因素。例如，用于内部施用的药物泡沫可理想地持续数小时或数天以缓慢地释放活性剂。用于局部涂覆至皮肤的药物泡沫通常理想地更快速破裂，但不快至液相或固相将充分的活性剂吸收之前全部滴入(drip off)皮肤。

诸如在涂覆至皮肤或伤口时的泡沫稳定性、易铺展性和合适的可破裂性的品质是期待的性质。这些特性可通过进行泡沫形成和泡沫可崩解性试验进行测试。例如，泡沫形成(泡沫高度vs时间)可以是产生可喷涂/可铺展的泡沫的预期。崩解速率是与泡沫的合适给药相关的性质。

许多泡沫通过将泡沫基料与溶解的气态推进剂组合而分配，推进剂在从容器释放时膨胀而产生泡沫气泡。但是，制造基于推进剂的组合物可能是高成本且困难的，并且相关的小罐可能不利于环境。因此，希望发展在无推进剂下可发泡的组合物。

药物泡沫已被用于伤口敷料、避孕和局部药物递送。它们可容易地均匀涂覆至皮肤，比霜剂或液体剂型易处理，并且对敏感性或被擦伤的皮肤刺激更小(Zhao,Y.等人)。泡沫的优异性质可增强病患的依从性。泡沫组合物的分配装置可有助于避免涂覆过程中容器的污染。出于至少这些原因，对应用于处理伤口的局部可吸收的活性剂，泡沫是吸引人的剂型。

伤口处理

慢性、难愈合的伤口随着提高的发生率而成为严重的问题。慢性伤口可通过如下肢的压痛和不良循环的病症而造成。共病的病症，例如糖尿病和动脉粥样硬化减少向手足的血流，并且还提高发展成慢性伤口的可能性。

Hinz等人,The Lancet(1986)、美国专利4,507,285和4,725,437、以及EP 0 200 157中描述了包含稳定的亚氯酸盐溶液的含水溶液在治疗伤口和感染的用途。这些文献描述了稳定的亚氯酸盐溶液在激励人类的伤口愈合响应、以及在治疗因寄生虫、真菌、细菌、病毒和/或支原体造成的感染中的用途。欧洲专利200,156描述了稳定的亚氯酸盐溶液与放射治疗结合以辅助修复受损的、受激励的组织并减少副作用中的用途。