[发明专利]新型N末端修饰的胰岛素衍生物

权利要求书

1.N末端修饰的胰岛素，其中所述胰岛素是酰化的蛋白酶稳定的胰岛素，并且N末端修饰体具有一个或多个在生理pH下带正电荷的N末端修饰体基团。

2.根据权利要求1所述的N末端修饰的胰岛素，其中所述N末端修饰的胰岛素由肽部分、亲脂性取代基和N末端修饰体基团组成。

3.根据权利要求1或2所述的N末端修饰的胰岛素，其中所述在生理pH下带正电荷的修饰体基团是一个或两个与母体胰岛素的N末端缀合的有机取代基，所述有机取代基在生理pH下带正电荷并且具有低于200 g/mol的MW。

4.根据前述权利要求的任一项所述的N末端修饰的胰岛素，其中所述在生理pH下带正电荷的修饰体基团在式I中指定为Y和Z：

其中Y和Z都连接至所述胰岛素肽的N末端氨基酸处。

5.根据前述权利要求的任一项所述的N末端修饰的胰岛素，其中所述酰化的蛋白酶稳定的胰岛素由作为肽部分的蛋白酶稳定的胰岛素和连接至所述肽部分的亲脂性取代基组成，其中所述肽部分是取代的人胰岛素，使得至少一个疏水性氨基酸已经被亲水性氨基酸取代，并且其中所述取代在胰岛素的一个或多个蛋白酶切割位点内或与之紧密邻近。

6.N末端修饰的胰岛素，其中所述胰岛素是酰化的胰岛素，并且所述N末端修饰体具有一个或多个在生理pH下中性或带负电荷的N末端修饰体基团。

7.根据权利要求6所述的N末端修饰的胰岛素，其中所述N末端修饰的胰岛素由肽部分、亲脂性取代基和N末端修饰体基团组成。

8.根据权利要求6或7所述的N末端修饰的胰岛素，其中所述在生理pH下中性或带负电荷的修饰体基团是一个或两个与母体胰岛素的N末端缀合的有机取代基，所述有机取代基在生理pH下中性或带负电荷并且具有低于200 g/mol的MW。

9.根据权利要求6-8的任一项所述的N末端修饰的胰岛素，其中所述N末端修饰体选自：氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、C1-C4链酰基、乙二酰基、戊二酰基和二甘醇酰基。

10.根据权利要求6-9的任一项所述的N末端修饰的胰岛素，其中所述酰化的胰岛素由肽部分和连接至所述肽部分的亲脂性取代基组成，其中所述肽部分是人胰岛素、desB30人胰岛素、具有少于8个修饰体的人胰岛素或具有少于8个修饰体的desB30人胰岛素。

11.口服药物组合物，包含一种或多种脂质和N末端修饰的胰岛素。

12.根据权利要求11所述的N末端修饰的胰岛素，其中所述N末端修饰的胰岛素由肽部分、N末端修饰体基团和任选的亲脂性取代基组成。

13.根据权利要求11-12的任一项所述的口服药物组合物，其是固体或半固体药物组合物，所述药物组合物包含N末端修饰的胰岛素(a)、至少一种用于所述N末端修饰的胰岛素的极性有机溶剂(b)、至少一种表面活性剂(c)、至少一种亲脂性组分(d)和任选的至少一种固体亲水性组分(e)，其中所述药物组合物是自发可分散的。

14.根据权利要求11-12的任一项所述的口服药物组合物，其是无水液体药物组合物，所述药物组合物包含N末端修饰的胰岛素(a)、至少一种用于所述N末端修饰的胰岛素的极性有机溶剂(b)、至少一种亲脂性组分(c)和任选的至少一种表面活性剂(d)，其中所述药物组合物是澄清溶液的形式。

15.根据权利要求11-14的任一项所述的口服药物组合物，其中所述N末端修饰的胰岛素具有肽部分，所述肽部分是人胰岛素、desB30人胰岛素、具有少于8个修饰体的人胰岛素或具有少于8个修饰体的desB30人胰岛素。