[发明专利]新颖反转模拟物的化合物、其制造方法及其用途

说明书

技术领域

本发明关于新颖反转模拟物(reverse-turn mimetics)的化合物，其制备方法，及其治疗如急性骨髓性白血病的疾病的用途。

背景技术

随机筛选分子作为治疗试剂的可能活性已实行多年，结果已发现许多重要药物。近来已发展模拟在生物活性蛋白质或肽中所发现的反转的次级结构的非肽化合物。例如均为Kahn所拥有的美国专利第5,440,013号、及公告PCT申请第WO94/003494A1、WO01/000210A1与WO01/016135A2号，各揭示模拟反转的次级结构的构型受限非肽化合物。另外，均为Kahn所拥有的美国专利第5,929,237与6,013,458号(为其部分延续案(CIP))，则叙述模拟生物活性肽与蛋白质的反转区域的次级结构的构型受限化合物。构型受限反转模拟物的合成及证验、及其对疾病的应用由Obrecht(Advances in Med.Chem.,4,1-68,1999)归纳。

如上所述，构型受限反转模拟物的合成及证验已有显著的进步，且为了证验生物活性馆项(library member)而已发展及提供合成及筛选对肽的次级结构进行模拟的小分子馆项的技术。因而已尝试寻求模拟生物活性肽与蛋白质的反转区域的次级结构的构型受限化合物及高生物活性化合物。例如反转模拟物、其制造方法、及其生物活性揭示于PCT申请第WO04/093828A2、WO05/116032A2与WO07/139346A1号。

虽然已制造上述的大量反转模拟物，现仍持续努力地制造可应用于治疗如癌症等疾病的化合物。

特别提及该努力已集中在发展强效地阻挡Wnt信号通路而有效地抑制急性骨髓性白血病(AML)癌细胞(已知具有活化Wnt信号通路)生长的化合物。

现亦需要发展大量制造高生物活性化合物(若已发现)的方法。

发明内容

发明要解决的问题

因而本发明的一个目的为提供高生物活性的新颖化合物，及其制备方法。

本发明的另一个目的为提供此化合物作为具有抗癌效果等的治疗试剂，具体而言为治疗急性骨髓性白血病的试剂的用途。

用于解决问题的方案

为了完成以上目的，本发明提供一种由以下化学式I所表示的化合物或其医药上可接受盐。

[化学式I]

其中，

R_a为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、或C₂-C₆炔基﹔

-亚芳基-R₃、或-亚杂芳基-R₄﹔及

R_p为H或前药官能团，

其中，

R₁为H、C₁-C₁₂烷基或经取代C₁-C₁₂烷基﹔

R₂为H、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环烷基、经取代杂环烷基、C₁-C₃₀烷氧基、经取代C₁-C₃₀烷氧基、C₁-C₃₀烷基、经取代C₁-C₃₀烷基、经取代或未经取代烷氨基、经取代或未经取代芳氨基、经取代或未经取代杂芳氨基、或经取代或未经取代氨基，

R₁与R₂可结合在一起形成脂族环、脂族杂环、芳族环、或芳族杂环，或者形成螺键(spiro bond)，其中该环可视情况地具有至少一个取代基﹔

R₃为C₁-C₂₀酰基、经取代C₁-C₂₀酰基、氰基、或磺酰基﹔及