[发明专利]用于寡核苷酸递送的新型低分子量阳离子脂质

说明书

背景技术

本发明涉及可以与其它脂质组分如胆固醇和PEG-脂质联合使用以与寡核苷酸形成脂质纳米粒、促进细胞摄取和内体逃逸以及在体外和体内敲低靶mRNA的新型阳离子脂质。

之前已经公开了阳离子脂质和阳离子脂质在用于递送寡核苷酸，特别是siRNA和miRNA的脂质纳米粒中的用途。之前已经公开了脂质纳米粒和脂质纳米粒用于递送寡核苷酸，特别是siRNA和miRNA的用途。之前已经公开了寡核苷酸（包括siRNA和miRNA）和寡核苷酸的合成。（参见美国专利申请：US 2006/0083780、US 2006/0240554、US 2008/0020058、US 2009/0263407和US 2009/0285881和PCT专利申请：WO 2009/086558、WO2009/127060、WO2009/132131、WO2010/042877、WO2010/054384、WO2010/054401、WO2010/054405、WO2010/054406和WO2010105209）。也参见Semple S. C.等人，Rational design of cationic lipids for siRNA delivery，Nature Biotechnology，于2010年1月17日在线刊载；doi:10.1038/nbt.1602。

在美国专利申请：US 2009/0263407、US 2009/0285881、US 2010/0055168、US 2010/0055169、US 2010/0063135、US 2010/0076055、US 2010/0099738和US 2010/0104629中公开了其它阳离子脂质。

此外，阳离子脂质DLin-M-C3-DMA（即，4-(二甲氨基)丁酸[(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基]酯）公开于WO2010/105209。

传统阳离子脂质，如CLinDMA和DLinDMA已用于向肝递送siRNA，但受困于非最佳的递送效率以及在较高剂量下的肝毒性。本发明的一个目的是提供表现出增强的效力以及由于肝中较低的脂质水平而导致的较低的肝毒性的阳离子脂质支架（scaffold）。本发明使用包含至少一个短脂质链的低分子量阳离子脂质以增强siRNA的体内递送的效率和耐受性。

发明内容

本发明提供可以与其它脂质组分如胆固醇和PEG-脂质联合使用以与寡核苷酸形成脂质纳米粒的新型阳离子脂质。本发明的一个目的是提供表现出增强的效力以及由于肝中较低的脂质水平而导致的较低的肝毒性的阳离子脂质支架。本发明使用具有一个短脂质链的低分子量阳离子脂质以增强siRNA的体内递送的效率和耐受性。

附图说明

图1：小鼠中LNP（化合物1）效力。

图2：大鼠中LNP（化合物2）效力。

图3：大鼠肝中脂质（化合物2）水平。

具体实施方式

本发明的各种方面和实施方案涉及可用在脂质纳米粒中的新型阳离子脂质用于向任何靶基因递送寡核苷酸，特别是siRNA和miRNA的用途。（参见美国专利申请：US 2006/0083780、US 2006/0240554、US 2008/0020058、US 2009/0263407和US 2009/0285881和PCT专利申请：WO 2009/086558、WO2009/127060、WO2009/132131、WO2010/042877、WO2010/054384、WO2010/054401、WO2010/054405、WO2010/054406和WO2010/105209）。也参见Semple S. C.等人，Rational design of cationic lipids for siRNA delivery，Nature Biotechnology，于2010年1月17日在线刊载；doi:10.1038/nbt.1602。

本发明的阳离子脂质是用于递送寡核苷酸，尤其是siRNA和miRNA的脂质纳米粒中的有用组分。

在本发明的第一实施方案中，该阳离子脂质如式A或者其任何药学上可接受的盐或立体异构体所示：

其中：