[发明专利]双环[2.2.2]辛-2-酮化合物的制备

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备式(II)的6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮化合物的新颖方法；该等化合物可随后进一步转化为式(I)化合物：

本发明进一步涉及新颖的式2、式3及式4的化合物。本发明的式2、式3及式4的化合物可用作制备式(II)化合物的中间体。本发明进一步涉及新颖的式6化合物。本发明的式6化合物可用作制备式(I)的5-芳基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮化合物的中间体。该等式(I)化合物为WO2008/132679及WO2009/130679中所描述的某些钙离子通道阻断剂的合成中的关键合成砌块。其尤其可进一步转化为化合物异丁酸(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯或其相应(1S,2S,4S)-立体异构体。

背景技术

此外，式(I)化合物可用于合成式(III)的双环二烯(尤其呈对映异构体富集形式)，

其中R⁴表示可由有机金属试剂引入的任何基团；尤其为烷基或芳基。式(III)化合物，尤其C₂对称性2,5-双取代的双环[2.2.2]辛-2,5-二烯(bod*)作为不对称催化中的手性配位体快速地获得极大关注，参见例如：E.Carreira等人，Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,2-23；T.Hayashi等人，Aldrichim.Acta.2009,42,31。当前合成方法的产率通常极低。

式(II)化合物在文献(M.Bella,D.M.Schietroma,P.P.Cusella,T.Gasperi,V.Visca,Chem.Commun.2009,597-599)中已知，然而所描述的合成方法使用在作为手性添加剂的金鸡纳生物碱衍生物存在下由多种脯氨酸或半胱氨酸衍生的催化剂催化的串联迈克尔加成-醛醇环化(Tandem Michael addition-aldol cyclization)。该方法产生非对映异构体混合物，其通过层析进行分离；且所得对映选择性适中(最高ee为87%)。此外，该公开案未描述使式(II)化合物进一步转化为式(I)化合物。

式(I)化合物自文献(K.Takeuchi等人，Tetrahedron Letters1990,31,4057-4060)已知，然而其通常以多步骤反应合成，在关键步骤中使用2-(三甲基硅烷氧基)-1,3-环己二烯与α-氯丙烯腈(Funel,J.-A.;Schmidt,G.;Abele,S.Org.Process Res.Dev.公开日期(网络):2011年6月27日；A.J.Carnell等人，J.Org.Chem.2010,75,2057-2060)或与α-乙酰氧基丙烯腈(N.H.Werstuik等人，Can.J.Chem.1992,70,974-980及WO2008/132679；WO2009/130679)的狄尔斯-阿尔德反应(Diels Alder reaction)；或氢醌与顺丁烯二酸酐的狄尔斯-阿尔德反应(L.A.Paquette等人，J.Org.Chem.1985,50,5528-5533)。该等方法通常具有外消旋双环[2.2.2]辛烷-2,5-二酮作为中间体且通常产率极低，使用昂贵且有毒的起始物质及/或在大规模使用时不够稳定。

此外，在文献(例如K.Mori等人，Tetrahedron1972,28,3217；M.Bettolo等人，Helv.Chim.Acta1998,81,2375；J.Mattay等人，Synthesis2003,1071-1078；J.Mattay等人，Tetrahedron:Asymmetry2006,993)中已知结构4的化合物的环化产生结构(II)的化合物：

其中该等化合物中不存在芳基取代基。