[发明专利]用于制备地加瑞克及其中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备十肽地加瑞克(Degarelix)、其受保护前体以及其他有用中间体的液(或溶液)-相制备方法。本发明还涉及可用于所述溶液相制备方法的多肽以及地加瑞克自身的纯化。

发明背景

前列腺癌是工业化世界中导致男性发病和死亡的主要原因。地加瑞克，也被称为FE200486，是第三代促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂(GnRH阻滞剂)，其已经被开发并在最近被批准用于需要雄激素阻断疗法的前列腺癌患者(Doehn等，Drugs 2006，vol.9，No.8，pp.565-571；WO 09846634)。地加瑞克通过直接且竞争性阻滞脑垂体中的GnRH受体而起作用，并且与其他GnRH拮抗剂一样，不会引起经由下丘脑-脑垂体-性腺轴的促黄体激素产生的初始刺激，并且因此不会引起睾酮激增或临床爆发(Van Poppel，Cancer Management and Research(癌处理和研究)，2010：2 39-52；Van Poppel等，Urology，2008，71(6)，1001-1006)；James，E.F.等，Drugs，2009，69(14)，1967-1976)。

地加瑞克是一种合成的直链十肽，其含有七个非天然氨基酸，其中五个是D-氨基酸。在该十肽的主链中具有十个手性中心。在序列的位置5处的氨基酸残基在侧链取代中具有额外的手性中心，产生总共十一个手性中心。其CAS登记号是214766-78-6(游离碱的)，并且其以商标Firmagon^TM可商购获得。该药物物质在化学上被命名为D-丙氨酰胺，N-乙酰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酰-4-氯-D-苯丙氨酰-3-(3-吡啶基)-D-丙氨酰-L-丝氨酰-4-[[[(4S)-六氢-2，6-二氧代-4-嘧啶基]羰基]氨基]-L-苯丙氨酰-4-[(氨基羰基)氨基]-D-苯丙氨酰-L-亮氨酰-N6-(1-甲基乙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酰-并且由以下化学结构(下文也称为式I)表示：

地加瑞克的结构也可以表示为：

Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-Hor)-D-4Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH₂

其中Ac是乙酰基，2Nal是2-萘基丙氨酸，4Cpa是4-氯苯丙氨酸，3Pal是3-吡啶基丙氨酸，Ser是丝氨酸，4Aph是4-氨基苯丙氨酸，Hor是氢化乳清酰(hydroorotyl)，Cbm是氨基甲酰基，Leu是亮氨酸，Lys(iPr)是N6-是异丙基赖氨酸，Pro是脯氨酸而Ala是丙氨酸。

为了描述本发明的目的，地加瑞克中的每个氨基酸将被赋予如下的简化符号：

AA₁是D-2Nal，AA₂是D-4Cpa，AA₃是D-3Pal，AA₄是Ser，AA₅是4Aph(L-Hor)，AA₆是D-Aph(Cbm)，AA₇是Leu，AA₈是Lys(iPr)，AA₉是Pro并且AA₁₀是D-Ala。

因此，例如，地加瑞克可以表示为Ac-AA₁-AA₁₀-NH₂，四肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser可以表示为Ac-AA₁-AA₄并且六肽4Aph(L-Hor)-D-4Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH₂可以表示为AA₅-AA₁₀-NH₂。