[发明专利]MeCP2相关性病症的治疗

说明书

发明领域

本发明涉及可用于治疗与MeCP2表达缺陷相关的神经发育性和/或神经性病症的化合物。

发明背景

甲基-CpG结合蛋白2（MeCP2）基因编码一种能够结合甲基化的DNA并调控靶基因转录的蛋白。MeCP2的缺陷或过表达在人类中引起严重的神经发育性和/或神经性疾病。

存在几种形式的与MeCP2表达缺陷相关的神经发育性和/或神经性病症。Rett综合征、自闭症、广泛性发育障碍、非综合征型智力发育迟缓、特发性新生儿脑病和特发性大脑性麻痹是这样的病症的典型实例。

Rett综合征是一种X染色体连锁的显性病症，几乎专门影响女性。通常，受影响的女孩可能表现得发育正常，直至出生后6至18个月之间的某个时间点，此时发育进程可能停止或开始后退。她们失去有目的的手部使用和任何获得性语言技能（接受性和表达性两者），颅生长减缓，并发生重复性手部移动。还可能出现其他特点例如共济失调、步态失调、癫痫、呼吸律失常（呼吸暂停或呼吸过度）和自闭行为。她们也遭受躯体生长减少和消瘦。在该快速恶化期之后，患者变得稳定，然后可能恢复一些技能。通常可以存活到成年期。目前的估测表明，超过90%的Rett综合征病例由MECP2基因中的突变引起。在每12,500位活到12岁的女性中约诊断到1例Rett综合征。

自闭症是一种复杂的发育性失能，其通常在生命的前三年中出现。它是影响大脑功能的神经性病症的结果。已发现它在男孩中比在女孩中发病率高4倍。通常，自闭儿童和成人在语言性和非语言性交流、社会互动和娱乐或游戏活动方面有困难。由于不能像大多数儿童那样从自然环境学习，自闭儿童通常对其周围的世界或人表现出很少的兴趣。尽管某些患有自闭症的儿童发育正常并甚至获得高级技能，但大多数自闭症儿童表现出广范围的行为问题。自闭症影响人理解他人、与他人交流和相处的方式。自闭症最初被认为主要是精神病症。然而，进一步的调查显示，遗传和环境因素与自闭症的发病机理相关。

广泛性发育障碍（PDD）是一个涵盖性术语，其描述了由可能具有各种潜在遗传或环境/生物学病因的脑发育异常或由基因-环境相互作用所引起的神经发育性病症的特征。PDD通常在儿童发育中引起多种基本功能、包括社会化和交流的发育延迟。PDD可能早在婴儿期就表现出来，并通常到3岁时变得明显。PDD的症状可以包括交流问题例如难以使用和理解语言，难以与人、物体和事件相处，很少玩玩具和其他物体，难以适应日常或熟悉的环境的变化，以及重复性身体移动或行为模式。患有PDD的儿童在能力、智力和行为方面有广泛差异。一些儿童完全不说话，其他儿童能够说出有限的短语或会话，还有些儿童具有相对正常的语言发育。

智力发育迟缓由智能水平（IQ）低于70、在两种或以上适应性技能领域明显受限和从儿童期（被定义为18岁或以下）起出现病症来定义。在约三分之二的智力发育迟缓病例中发现遗传性病因。参与神经元分化和突触可塑性、突触囊泡循环和基因表达调控的生物学过程，被认为是智力发育迟缓的重要原因。大多数患者具有非综合征形式的这种病症，其特征为不存在相关的形态、放射学和代谢特点。

特发性新生儿脑病是由未知病因引起的一种产科脑病形式。脑病不是指单一疾病，而是指大脑整体机能病症的特征群。脑病的标志是智力状态改变。取决于脑病的类型和严重性，常见的神经性症状是散失认知功能、微妙的人格变化、不能集中、无精打采和意识降低。其他神经性征兆可以包括肌阵挛（肌肉或肌肉群的非自主颤搐）、扑翼性震颤（肌紧张的突然丧失，其快速恢复）、眼球震颤（快速非自主的眼运动）、震颤、癫痫、辗转不安（严重感染特征性的焦躁不安地找东西）和呼吸异常例如Cheyne-Stokes呼吸（潮气量周期性的消长变化）、深吸气性呼吸和高碳酸血后呼吸暂停。

特发性大脑性麻痹涵盖了由未知病因引起的一类非进行性和非传染性运动病症，其主要在身体运动的各个方面引起人类发育的物理性失能。大脑性麻痹由发育中的大脑的运动控制中心的损伤引起，并可以在妊娠期间、分娩或出生后直至约3岁期间发生。产生的运动和姿势的限制引起活动限制，并通常伴有知觉、深度知觉和其他基于视力的感觉问题、交流能力和有时甚至认知的扰乱；有时，一种形式的大脑性麻痹可能伴有癫痫。大脑性麻痹，不论何种类型，通常伴有作为潜在病因的结果而产生的次级肌肉骨骼问题。

在与MeCP2相关的许多类型的神经发育性和/或神经性病症中，都没有已知的治愈方法。药物被用于处理某些行为问题；用于患有神经发育性和/或神经性病症的儿童的疗法，通常根据儿童的具体需要来特制。