[发明专利]受体型激酶调节剂和多囊性肾病的治疗方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2010年8月26日提交的美国临时申请61/377,211的优先权，其内容通过引用全文纳入本文。

技术背景

技术领域

本发明涉及化合物，该化合物调节多种蛋白激酶的酶活性以影响细胞活性例如增殖、分化和程序性细胞死亡。具体地，本发明涉及喹唑啉，该喹唑啉抑制、调控和/或调节一系列上文所述与细胞活性变化有关的激酶和受体信号转导通路、包含这些化合物的组合物和用其治疗激酶依赖性疾病和病症的方法。更具体地，本发明涉及下调多囊性肾病（PKD）进展中一组独特活性激酶的激酶抑制剂化合物的应用和治疗PKD的方法。

相关技术概述

靶向治疗的发展起初聚焦于能特异性靶向癌细胞增殖所必需的选定激酶的药物研究。该选择性研究的目的在于试验和限制毒性。该方法通常无法成功，因为由于已知540种激酶的活性激酶结构域存在“重叠”和同源性而难以实现单一的激酶靶标抑制。其次，逐渐清楚聚焦靶向的结果是选择能避免通路中任何单一抑制点的细胞。目前的观点倾向于靶向单一或多个通路中的多个位点。可将该肿瘤学经验中得到的观察结果应用到其它疾病中（如下所述）。

蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化的酶，尤其是蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基。该看似简单的活性结果惊人，其可影响细胞分化和增殖。实际上细胞生命在单向或另一方向中的所有方面依赖蛋白激酶活性。因此，异常的蛋白激酶活性与宿主紊乱有关，范围从相对非危及生命疾病例如银屑病到极其致命疾病例如角质母细胞瘤（脑癌）。

蛋白激酶可分为受体型或非受体型。受体型酪氨酸激酶具有细胞外、跨膜和细胞内结构域，而非受体型酪氨酸激酶都在细胞内。

受体型酪氨酸激酶包括大量具有不同生物活性的跨膜受体。事实上，已鉴定了大约20个不同亚家族的受体型酪氨酸激酶。一种称为HER亚家族的酪氨酸激酶亚家族包括EGFR(HER1)、HER2、HER3和HER4。已鉴定的该亚家族受体配体目前包括表皮生长因子、TGF-α、双调蛋白、HB-EGF、β动物纤维素和调蛋白。这些受体型酪蛋白激酶的另一亚家族是胰岛素亚家族，其包括INS-R、IGF-IR和IR-R。PDGF亚家族包括PDGF-α和β受体、CSFIR、c-kit和FLK-II。另外还有FLK家族，其包括激酶插入结构域受体（KDR）、胎儿肝脏激酶-1(FLK-1)、胎儿肝脏激酶-4(FLK-4)和fms-样酪氨酸激酶-1（flt-1）。通常一起考虑PDGF和FLK家族，因为所述两组具有相似性。为更具体地讨论受体型酪氨酸激酶，可参见Plowman等,1994DN&P7(6):334-339，其通过引用纳入本文以用于所有目的。

非受体型酪氨酸激酶也包含许多亚家族，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fp、Fak、Jak、Ack和LIMK。各个这些亚家族进一步细分为不同受体。例如，Src亚家族是最大的家族之一，包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。Src亚家族酶与癌发生有关。为更具体地讨论非受体型酪氨酸激酶，可参见Bolen,Oncogene,8:2025-2031(1993)，其通过引用纳入本文以用于所有目的。

蛋白激酶活性的失调会导致细胞特性改变，例如与癌相关的不受控细胞生长。除了肿瘤学表现，改变的激酶信号转导涉及许多其它病理性疾病。这些疾病包括但不限于：免疫紊乱、心血管疾病、炎性疾病和变性疾病。因此，受体和非受体蛋白激酶是小分子药物开发中具有吸引力的靶标。

激酶调节的治疗性应用中一个特别吸引人的目标涉及肿瘤学表现。例如，已成功证实用于癌症治疗的蛋白激酶活性调节，用获得FDA批准的（甲磺酸伊马替尼，新泽西州东汉诺威的诺华制药公司（Novartis Pharmaceutical Corporation））以治疗慢性骨髓性白血病（CML）和肠胃道间质瘤（GIST）。伊马替尼是c-Kit和Abl激酶抑制剂。

细胞增殖和血管发生（肿瘤生长和存活所需的两个关键细胞过程（Matter A.2001Drug Disc Technol6:1005-1024）的调节（特别是抑制）是小分子药物开发中吸引人的目标。抗血管治疗代表一种可能的重要治疗方法，该方法用于治疗与失调血管化有关的实体瘤和其它疾病，包括缺血性冠状动脉病、糖尿病视网膜病变、银屑病和风湿性关节炎。细胞抗增殖因子也适于减缓或终止肿瘤生长。