[发明专利]膦酸酯衍生物及其合成方法

权利要求书

1. 膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯的一种形态学形式(形式A)，其特征为包括在约5.5、19.3、20.8和21.3度2θ处的峰的X-射线衍射图。

2. 权利要求1的形态学形式，其特征为进一步包括在约17.8和23.3度2θ处的峰的X-射线衍射图。

3. 权利要求1的形态学形式，其特征为与在图4中阐明的基本相似的X-射线衍射图。

4. 权利要求1的形态学形式，所述形式通过包括使膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯的粗制备物自甲醇中重结晶的纯化方法产生。

5. 权利要求1的形态学形式，其中所述形态学形式具有大于99%的纯度。

6. 一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1的形态学形式和药学上可接受的载体。

7. 一种用于合成权利要求1的膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯的一种形态学形式(形式A)的方法，所述方法包括：

(a) 在金属碳酸盐和第一种合适的有机溶剂存在下使胞嘧啶与(S)-三苯甲基缩水甘油醚接触，形成(S)-N¹-[(2-羟基-3-三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶；

(b) 在二叔丁醇镁和第二种合适的有机溶剂存在下，使(S)-N¹-[(2-羟基-3-三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶与膦酸P-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]-, 单[3-(十六烷氧基)丙基]酯, 钠盐接触，形成膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)-2-(三苯基甲氧基)乙基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯；

(c) 在甲醇存在下，使膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)-2-(三苯基甲氧基)乙基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯与保护基脱除剂接触，形成粗品膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯；和

(d) 使粗品膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯在第三种合适的有机溶剂中重结晶。

8. 权利要求7的方法，其中所述金属碳酸盐为碳酸钾。

9. 权利要求7的方法，其中所述第一种合适的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

10. 权利要求7的方法，其中所述第二种合适的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

11. 权利要求7的方法，其中所述保护基脱除剂为氯化氢。

12. 权利要求7的方法，其中所述第三种合适的有机溶剂为甲醇。

13. 权利要求7的方法，其中所述二叔丁醇镁具有大于98%的纯度。

14. 权利要求7的方法，其中所产生的膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯具有>99%的纯度。

15. 权利要求7的方法，其中所得到的产物包含少于1.5%的N⁴-烷基化的材料。

16. 权利要求7的方法，其中所得到的产物包含少于0.5%的N⁴-烷基化的材料。