[发明专利]用于光动力学诊断或治疗的轭合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于光动力学诊断或治疗的乙酰化的生物相容性多糖与基于酞菁的化合物的轭合物及其制备方法，并且更具体地涉及生物相容性轭合物，其中乙酰化的多糖与基于酞菁的化合物结合，能够针对癌细胞具有优异的累积比和目标比并且在癌细胞之外的其它细胞中显示优异的稳定性，以及涉及其制备方法。

背景技术

光动力学治疗(PDT)是一种通过使用光敏物质(以下称为“光敏剂”)而无需进行手术来治疗诸如癌症等的不能治疗的疾病或治疗诸如痤疮等的疾病的技术。从21世纪早期开始，PDT已被活跃地研究并且目前正被用于增加癌症诊断和治疗、自体移植骨髓移植、抗生素、AIDS治疗、皮肤移植或关节炎治疗中的免疫性，因此其应用范围已逐步扩大。

具体地，对于癌症治疗中所用的PDT，当将光敏剂(其为对光敏感的物质)给药至体内并照射外部光线时，光敏剂在外部光线中与丰富的氧发生化学反应以产生单线态氧或自由基，并且该单线态氧或自由基诱导各种损伤和癌细胞中的凋亡以破坏它们。

目前，已知卟啉衍生物、二氢卟酚、菌绿素(bacteriochlorin)、酞菁、5-氨基-乙酰丙酸衍生物等作为用于PDT中的光敏剂。作为光敏剂的环状四吡咯衍生物的特征在于其选择性地在癌细胞中累积并由于化合物性质而显示荧光或磷光，并且因此可以被用作早期诊断的试剂。此外，由于金属卟啉(其中金属结合在环状四吡咯内部)根据与其结合的金属而显示若干特性，所以金属卟啉被用作磁共振成像(MRI)时的造影剂并从而在诸如癌细胞的肿瘤细胞的早期诊断的过程中应用。另外，5-氨基-乙酰丙酸衍生物(其是最广泛已知的光敏剂)的使用简单并具有小的分子量，因此比较有利于皮肤渗透性，并具有很少的副作用且因此是稳定的。此外，已有报道，基于金属酞菁的化合物(其中金属结合在酞菁内部或萘酞菁内部，在酞菁中，环状四吡咯的吡咯基团与苯环轭合并经由氮连接；在萘酞菁中，酞菁的每个苯环与另一个苯环轭合)具有比一般的基于卟啉的化合物高的吸收波长和摩尔吸收率。

PDT能够选择性地仅去除癌细胞同时保留正常细胞；消除全身麻醉的风险；以及即使仅用简单的局部麻醉也有利于手术。

然而，PDT难以应用至光线不能通过的庞大肿瘤细胞。PDT的缺点尤其在于光敏剂的体内代谢很慢，并因此在体内长时间保留，导致光毒性副作用，并且在肿瘤细胞中几乎不累积，导致肿瘤细胞中光敏剂浓度的降低，不能达到充分的治疗效果。

此外，光敏剂的半衰期很长，这导致患者在治疗后不方便地待在无光线的环境中，且光敏剂难以在肿瘤细胞中累积。此外，治疗性化合物在体内长时间(包括治疗时间)累积，这导致在体内的各种副作用。此外，用于PDT的大多数光敏剂是亲水性产品，且不容易穿透皮肤，从而在长时间内需要进行多次治疗，这造成治疗过长。

因此，要求开发能够具有在癌细胞中特异性的高累积比、最小的副作用、优异的治疗效果和有效地利用生物相容性多糖的新的光动力学治疗剂。

发明内容

技术问题

本发明的目的是提供新的用于光动力学诊断或治疗的轭合物，其能够增加作为光敏剂的基于酞菁的化合物在肿瘤细胞中的累积比并显示仅对癌细胞有特异性的细胞毒性，同时由于荧光干扰而显著降低在癌细胞之外的其它细胞中的光毒性。

技术方案

本发明的完成是通过将基于酞菁的化合物(其中向酞菁或萘酞菁引入–COOH或被–COOH取代的苯环)与具有改性的化学性质的多糖(其通过对不溶于有机溶剂的生物相容性多糖进行乙酰化而获得)络合，即，具体地，通过制备乙酰化的生物相容性多糖与光敏剂的轭合物，该轭合物能够增加光敏剂在肿瘤细胞中的累积比且由于荧光干扰而即使在照射近红外射线时也不在癌细胞之外的其它细胞中显示细胞毒性，且该光敏剂在近红外区显示更高的吸收率和吸收。

因此，本发明提供了用于光动力学诊断或治疗的轭合物，其中乙酰化的生物相容性多糖与光敏剂结合。

此外，本发明提供了制备用于光动力学诊断或治疗的轭合物的方法，该方法包括：对生物相容性多糖进行乙酰化；将乙酰化的生物相容性多糖溶解在有机溶剂中；以及向生物相容性多糖添加基于酞菁的化合物和催化剂，以将光敏剂结合至生物相容性聚合物。

有益效果