[发明专利]Notum蛋白调节剂和使用方法

权利要求书

1.分离的Notum调节剂。

2.权利要求1的分离的Notum调节剂，其中所述Notum调节剂包括Notum拮抗剂。

3.权利要求1的分离的Notum调节剂，其中所述Notum调节剂包括抗体或其免疫反应片段。

4.权利要求3的分离的Notum调节剂，其中所述抗体或其免疫反应片段包括单克隆抗体。

5.权利要求4的分离的Notum调节剂，其中所述单克隆抗体选自嵌合抗体、人源化抗体和人抗体。

6.权利要求4的分离的Notum调节剂，其中所述单克隆抗体包含具有三个互补决定区的轻链可变区和具有三个互补决定区的重链可变区，其中所述重和轻链互补决定区包含图7B中所述的互补决定区。

7.权利要求6的分离的Notum调节剂，其中所述单克隆抗体是人源化抗体。

8.权利要求4的分离的Notum调节剂，其中所述单克隆抗体包含轻链可变区和重链可变区，其中所述轻链可变区包含与选自如下列所述的氨基酸序列的氨基酸序列具有至少60％同一性的氨基酸序列：SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:82、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:90、SEQ ID NO:94和SEQ ID NO:98，并且其中所述重链可变区包含与选自如下列所述的氨基酸序列的氨基酸序列具有至少60％同一性的氨基酸序列：SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:92和SEQ ID NO:96。

9.核酸，编码权利要求8的氨基酸重链可变区或氨基酸轻链可变区。

10.载体，包含权利要求9的核酸。

11.人源化抗体，衍生自权利要求8的单克隆抗体。

12.权利要求1的分离的Notum调节剂，包含如SEQ ID NO:2中所述的氨基酸序列或其片段。

13.权利要求12的分离的Notum调节剂，其中所述Notum调节剂进一步包含免疫球蛋白恒定区的至少一部分。

14.权利要求1的分离的Notum调节剂，其中所述调节剂在施用于受试者后降低肿瘤起始细胞的频率。

15.权利要求14的分离的Notum调节剂，其中所述频率的降低使用已知用于富集肿瘤起始细胞的肿瘤细胞表面标记的流式细胞分析或已知用于富集肿瘤起始细胞的肿瘤细胞表面标记的免疫组织化学检测来确定。

16.权利要求14的分离的Notum调节剂，其中所述频率的降低使用体外或体内有限稀释分析来确定。

17.权利要求16的分离的Notum调节剂，其中所述频率的降低使用体内有限稀释分析来确定，所述体内有限稀释分析包括将活的人肿瘤细胞移植进免疫功能低下的小鼠。

18.权利要求17的分离的Notum调节剂，其中使用体内有限稀释分析确定的所述频率的降低包括使用泊松分布统计定量肿瘤起始细胞频率。