[发明专利]用于治疗增生性障碍的贝伐单抗与2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂*-7-基)-N`-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺的组合

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗患有增生性障碍的患者的联用疗法。

背景技术

贝伐单抗为抗-VEGF单克隆抗体，其在治疗浸润性胶质瘤(gilomas)中的用途已得到证实。然而，这种抗体的长期使用可能由于肿瘤细胞采用侵袭性表型而受到限制。

2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺披露在WO2005/023772中，其用于治疗阿尔茨海默氏病。还已知所述化合物是γ-分泌酶的有效且选择性抑制剂，所述γ-分泌酶为负责刻缺蛋白(Notch)受体裂解和激活的重要酶。已知所述刻缺蛋白途径在介导侵袭中发挥作用。此外，由于基因扩增、染色体易位或突变导致的刻缺蛋白信号传导失调已牵涉在多种类型的癌症中，所述癌症包括白血病、成神经管细胞瘤和成胶质细胞瘤(medullo-and glioblastoma)、乳腺癌、头颈癌和胰腺癌。临床前证据已证明，通过抑制γ-分泌酶的蛋白水解活性阻断刻缺蛋白信号传导，而这制止了小鼠异种移植物模型中的肿瘤生长。

发明内容

本发明提供用于治疗增生性障碍的药物组合物，其包含作为活性剂的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐，其中所述治疗包括将所述组合物与另一种组合物联合给药，所述另一种组合物包含作为活性剂的贝伐单抗；所述两种活性剂的量为使得它们的组合有效治疗所述增生性障碍的量。

本发明还提供用于治疗增生性障碍的药物组合物，其包含作为活性剂的贝伐单抗，其中所述治疗包括将所述组合物与另一种组合物联合给药，所述另一种组合物包含作为活性剂的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐；所述两种活性剂的量为使得它们的组合有效治疗所述增生性障碍的量。

本发明还提供治疗患有增生性障碍的患者的方法，包括向所述患者给药:(A)第一组分，其包含作为活性剂的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐；和(B)第二组分，其包含作为活性剂的贝伐单抗；所述两种活性剂的量为使得它们的组合有效治疗所述增生性障碍的量。

本发明还提供试剂盒，其包含:(A)第一组分，其包含作为活性剂的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐；和(B)第二组分，其包含作为活性剂的贝伐单抗。

本发明进一步提供组合物，其包含:(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐；和(B)第二组分，其包含作为活性剂的贝伐单抗。

此外，本发明提供2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐和贝伐单抗治疗增生性障碍的用途。

本发明进一步提供2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐和贝伐单抗在制备用于治疗增生性障碍的药物中的用途。

更具体地，本发明提供:

(1)治疗患有增生性障碍的患者的方法，包括向所述患者给药:(A)第一组分，其包含作为活性剂的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐；和(B)第二组分，其包含贝伐单抗作为第二组分；所述两种活性剂的量为使得它们的组合有效治疗所述增生性障碍的量。

(2)根据(1)的方法，其中所述患者为人类。

(3)根据(1)或(2)的方法，其中所述增生性障碍为实体瘤。

(4)根据(1)-(3)中任一项的方法，其中所述增生性障碍为脑肿瘤。

(5)根据(1)-(4)中任一项的方法，其中所述增生性障碍为胶质瘤。