[发明专利]双-酰化的GLP-1衍生物

权利要求书

1. GLP-1类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，

所述类似物包含对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的18位位置的第一K残基，在另一个位置的第二K残基，和与GLP-1(7-37)比较，所述类似物包含最多12个氨基酸改变，

所述衍生物包含两个经由接头分别与所述第一和第二K残基连接的延长部分，其中

所述延长部分选自Chem.2、Chem.1和Chem.3：

Chem.2：HOOC-C₆H₄-O-(CH₂)_y-CO-*

Chem.1：HOOC-(CH₂)_x-CO-*

Chem.3：R²-C₆H₄-(CH₂)_z-CO-*，

其中x为6-18范围内的整数，y为3-17范围内的整数，z为1-5范围内的整数，和R²为摩尔质量不高于150 Da的基团；和

所述接头包含

Chem.4：                                               

其中k为1-5范围内的整数，和n为1-5范围内的整数。

2. 权利要求1的衍生物，其中所述延长部分选自Chem.1和Chem.2。

3. 权利要求1-2中任一项的衍生物，其中所述第二K残基被命名为K^T。

4. 权利要求3的衍生物，其中T选自19-37的范围。

5. 权利要求4的衍生物，其中T为22、26、27、30、31、34或37；优选T为26、27或31；或更优选T为26或31。

6. 权利要求1-5中任一项的衍生物，其中所述类似物包含式I的GLP-1类似物：

式I：Xaa₇-Xaa₈-Glu-Gly-Thr-Xaa₁₂-Thr-Ser-Asp-Xaa₁₆-Ser-Lys-Xaa₁₉-Xaa₂₀-Glu-Xaa₂₂-Xaa₂₃-Ala-Xaa₂₅-Xaa₂₆-Xaa₂₇-Phe-Ile-Xaa₃₀-Xaa₃₁-Leu-Xaa₃₃-Xaa₃₄-Xaa₃₅-Xaa₃₆-Xaa₃₇-Xaa₃₈，其中

Xaa₇为L-组氨酸、咪唑丙酰基、α-羟基-组氨酸、D-组氨酸、脱氨基-组氨酸、2-氨基-组氨酸、β-羟基-组氨酸、高组氨酸，N^α-乙酰基-组氨酸、N^α-甲酰基-组氨酸、α-氟甲基-组氨酸、α-甲基-组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；

Xaa₈为Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Thr、Ser、Lys、Aib、(1-氨基环丙基)羧酸、(1-氨基环丁基)羧酸、(1-氨基环戊基)羧酸、(1-氨基环己基)羧酸、(1-氨基环庚基)羧酸或(1-氨基环辛基)羧酸；

Xaa₁₂-为Phe或Leu；

Xaa₁₆为Val或Leu；

Xaa₁₉为Tyr或Gln；

Xaa₂₀为Leu或Met；

Xaa₂₂为Gly、Glu、Lys或Aib；

Xaa₂₃为Gln、Glu或Arg；

Xaa₂₅为Ala或Val；

Xaa₂₆为Val、His、Lys或Arg；

Xaa₂₇为Glu、His、Leu或Lys；

Xaa₃₀为Ala、Glu、Lys或Arg；

Xaa₃₁为Trp、Lys或His；

Xaa₃₃为Val或Lys；

Xaa₃₄为Lys、Glu、Asn、Gly、Gln、Arg、His或不存在；

Xaa₃₅为Gly、Aib或不存在；

Xaa₃₆为Arg、Gly、Lys或不存在；

Xaa₃₇为Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg或不存在；和

Xaa₃₈为Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg或不存在。