[发明专利]2-(N;N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯的活性对映体

说明书

与具有相同对映体纯度的S‑DDAIP或外消旋DDAIP相比，2R‑2‑(N,N二甲基氨基)‑丙酸十二烷基酯(R‑DDAIP)在促进药学活性化合物跨过生物膜和组织的传输中提供出乎意料的提高的活性。本发明还提供纯化的S‑DDAIP。

技术领域

本发明涉及2-(N,N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)的对映体，并且尤其涉及其R对映体。

发明背景

经皮药物递送优于其它药物施用方法的优势是公认的。单独作用时，大多数药物不能充分地渗透皮肤或其它膜来提供治疗水平的药物递送。皮肤，尤其是外层(角质层(stratum comeum))，提供对大多数物质的渗透来说难以克服的屏障。为了克服皮肤的天然防护屏障，外用药物制剂通常包含皮肤渗透增强剂。皮肤渗透增强剂也可被称为吸收增强剂、加速剂、佐剂、增溶剂、吸附促进剂等。无论什么名称，这些药剂都是用来改善跨过皮肤的药物吸收。理想渗透增强剂不仅增加跨过皮肤的药物通量，而且在不刺激、致敏或破坏皮肤的情况下这样跨过皮肤。此外，理想渗透增强剂不应有害地影响活性药物的稳定性、剂型(例如乳剂或凝胶)的物理稳定性，或外用组合物的化妆品质。

已经评估了多种化合物的增强药物穿过皮肤的渗透速率，以及增强穿过其它生物膜(例如胃粘膜、小肠、结肠、指甲、趾甲等)的渗透的有效性。参见例如Büyüktimkin等，Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal andTopical Drug Delivery Systems(经皮和外用药物递送系统中的经皮药物渗透增强的化学手段)Ghosh T.K.,Pfister W.R.,Yum S.I.(编),Interpharm Press Inc.,BuffaloGrove,IL(1997)，所述文献研究了各种皮肤渗透增强剂的用途并进行测试。

在所评估的许多组化合物中，一些外消旋的(N,N-取代的氨基链烷酸)烷基酯已被证实有希望作为渗透增强剂。在(N,N-取代的氨基链烷酸)烷基酯中，外消旋(R,S)形式的2-(N,N二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)由于其被确认的可生物降解性而已被证实为特别有希望的。关于DDAIP的渗透增强性质的讨论，参见Büyüktimkin等，Alkyl N,N-Disubstituted-Amino Acetates in Percutaneous Penetration Enhancers(经皮渗透增强剂中的N,N-二取代-氨基乙酸烷基酯)Maibach H.I.和Smith H.E.(编),CRC Press,Inc.,Boca Raton,F.L.(1995)。

具有以下化学式的外消旋形式的DDAIP也可被称为2-甲基-2-(N,N-二甲基氨基)乙酸十二烷基酯，

它在室温下为液态，并且是用于多种药物的有效皮肤渗透增强剂。外消旋的DDAIP不可溶于水，但是可与大多数有机溶剂混溶。以下表I含有外消旋DDAIP的其它已报道属性的列表。

表I

也已经制备外消旋DDAIP的盐，包括结晶盐，并且其可有效作为渗透增强剂。以引用方式全部并入本文的美国专利号6,118,020描述DDAIP的一些尤其优选结晶盐的制备和评估。

对映体富集形式的DDAIP(即，主要呈S构型或主要呈R构型的DDAIP)迄今未作为膜渗透增强剂加以评估。

发明概述

本发明提供主要呈2R构型或呈2S构型的对映体增强形式的2-(N,N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)。与具有类似或相同对映体纯度的相同量的外消旋DDAIP或S-DDAIP比较，2R-DDAIP显示出关于促进物质(例如，药学活性化合物)跨过生物膜或组织传输的增强活性。以下提供2R-DDAIP和2S-DDAIP的结构式。