[发明专利]茶碱和非布索坦的联合治疗方法

说明书

相关申请信息

本申请要求2010年9月10日提交的美国临时专利申请第61/381,482号的优先权，其内容以其整体并入本文作为参考。

领域

本发明涉及用于治疗还需茶碱治疗的患者中高尿酸血症的新方法。具体而言，本发明涉及一种将茶碱与一种或多种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂联合给药的方法，其中黄嘌呤氧化还原酶抑制剂不会引起茶碱血浆浓度的改变。

背景

有相当多的患者患有呼吸系统疾病，包括哮喘、急性支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿、新生儿呼吸暂停和新生儿心动过缓。呼吸疾病的主要治疗方法之一是使用茶碱。

茶碱是一种有用的药物，经常被用于作为治疗支气管哮喘症状的制剂。本领域中已知，有效血药浓度范围为约10至20μg/ml。然而，如果血液中茶碱的浓度超过20μg/ml，有时会出现心血管系统和中枢神经系统有关的严重的副作用。另外，个体间的血液水平有很大差异。各种疾病状态(如，心功能不全、肝脏和肾脏疾病等)、年龄差异、吸烟等也有很大的影响。此外，茶碱具有很短的生物半衰期，成人约6小时。为了维持有效的血液水平，认为每天进行四次给药是必要的。然而，如此频繁给药对患者来说是麻烦的，降低了患者的依从性，并导致疾病状态变得更糟。特别是支气管哮喘的发作通常发生在黎明。仅靠睡前摄入茶碱以充分防止此发作是不可能的，因此，临近黎明时的重复摄入是必要的。因此，过去不断努力开发一种缓释型茶碱制剂。几种制剂已经上市。

另一种侵袭相当数量患者的疾病是痛风。在美国(USA)痛风影响了3至5百万人，且发病率和患病率正在增加。痛风是一种严重的健康疾病状态，其特征为急性关节炎、慢性痛风性关节病、痛风石和尿酸尿石病的发作，且与广泛的并存病有关，包括心血管疾病、慢性肾脏疾病和代谢综合征。在关节水平，痛风发作最显著的特征为具有增生性骨反应的急性单关节炎关节病过程，其可以影响任一关节，并且以后可能发展成慢性多关节炎。痛风发作主要倾向于发生在下肢，并且随着时间的推移可累及其他的关节。

痛风的基础代谢失常为高尿酸血症，这是一种以血清尿酸盐(sUA)水平升高≥6.8m/dL定义的疾病状态。当过饱和的体液形成尿酸结晶，并且由于尿酸盐代谢紊乱在关节、痛风石和实质器官处沉积时，高尿酸血症发展为痛风。尿酸是嘌呤代谢的最终产物，并在次黄嘌呤→黄嘌呤→尿酸的级联中生成。

降尿酸盐治疗(ULT)用于治疗痛风患者的高尿酸血症。ULT的目标是降低sUA至6.0mg/dL或更低，低于尿酸单钠使细胞外液饱和的浓度。采用ULT减少和维持sUA水平<6.0mg/dL，最终通过降低痛风发作的频率、减少痛风石的大小和数量来改善痛风的临床症状，并提高生活质量。一种可用于治疗痛风的替代方法是给予黄嘌呤氧化酶抑制剂，如别嘌呤醇。一般来说，别嘌呤醇被认为是痛风的主要治疗方法之一，并已广泛用于痛风的治疗。

然而，临床医生对还患有呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺病、哮喘、急性支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿、新生儿呼吸暂停和新生儿心动过缓的高尿酸血症患者的治疗选择还很少。这些呼吸系统疾病的主要治疗方法之一是给予茶碱，一种支气管扩张剂。虽然茶碱提供了本文所述的呼吸系统疾病的治疗，但是茶碱的血药浓度的治疗范围被认为是非常窄的，范围为约10至约20μg/ml。因此，如果茶碱给药不能提供10μg/ml的最低血药浓度，则不能明显缓解患者的呼吸系统疾病状态，并且在血药浓度大于20μg/ml时，患者可能容易出现副作用如腹痛、头痛、肌肉痉挛、震颤、心动过速和癫痫发作。因此，临床医生必须谨慎确定需要茶碱治疗的患者的治疗选择，并且必须密切监测可能增加或减少茶碱的血药浓度的潜在的药物相互作用。

本领域中还已知，给予别嘌呤醇可与茶碱的代谢相互作用，造成茶碱代谢缓慢，并导致血药浓度增加。如本领域中所讨论的，已报道在别嘌呤醇和茶碱共同给药的患者中，茶碱的曲线下面积(AUC)增加高达27％，半衰期增加大约25％，并且茶碱的清除率可能会下降21％(Manfredi BA等人，Clin. Pharmacol. Ther.，1981；29(2)，第224-229页)。因此，临床医生需要改变茶碱的剂量和/或别嘌呤醇的剂量，希望建立两种疾病状态的治疗剂量，同时避免可能由茶碱浓度增加引起的不必要的副作用。