[发明专利]地塞米松组合治疗

说明书

相关申请

本申请要求2010年11月12日提交的标题为“COMBINATION THERAPY(组合治疗)”的美国临时申请第61/413,260号，律师签号NVT-183-1的优先权。本申请还要求2010年12月6日提交的标题为“COMBINATION THERAPY(组合治疗)”的美国临时申请第61/420,089号，律师签号NVT-183-2的优先权。本说明书引用的任何专利、专利申请和参考文献的内容据此以引用的方式整体并入。

背景

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)在细胞代谢中起重要作用。通过生长因子、细胞因子和其它刺激因子结合其受体来激活PI3K。激活的PI3K进而引发Akt-mTOR信号转导并且导致细胞生长、增殖和凋亡的调节。通路调节异常在包括多发性骨髓瘤(MM)在内的不同类型的人类癌症中广泛可见。因此，预期PI3K-Akt抑制可发挥广谱的抗MM活性。化合物5-(2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(化合物A)是泛-PI3K抑制剂。该化合物已经在多种肿瘤细胞系中显示出显著的细胞生长抑制和诱导凋亡作用。目前正在I期临床试验中在实体瘤患者中对化合物A进行研究。

多发性骨髓瘤(MM)是以骨髓中浆细胞的增殖为特征的恶性B细胞肿瘤(Kyle RA，Raj kumar SV.Multiple myeloma.N Engl J Med.2004；351(18)：1860-1873)。MM伴有溶骨性病变、高水平单克隆免疫球蛋白(Ig)的产生以及正常Ig产生和血细胞生成的抑制(Dvorak C.Common complaints，difficult diagnosis：multiple myeloma.J Am Acad Nurse Pract.2006；18(5)：190-194)。化学疗法是对MM患者最常规的治疗(Jagannath S，Kyle RA，Palumbo A，Siegel DS，Cunningham S，Berenson J.The current status and future of multiple myeloma in the clinic.Clin Lymphoma Myeloma Leuk；10(1)：28-43)。然而，尽管改进了化学疗法并且引入了新药，MM仍然是不治之症。在美国，由血液恶性肿瘤造成的死亡中MM占将近10％(Jemal A，Siegel R，Ward E，Hao Y，Xu J，Thun MJ.Cancer statistics，2009.CA Cancer J Clin.2009；59(4)：225-249)。因此，在MM研究中正在不断努力开发新的化学治疗剂。

发明概要

仍然存在对于多发性骨髓瘤的新的化学治疗的需求。

因此，一方面，本文提供治疗受试者多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向受试者施用一定量的(1)式(I)的化合物和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及一定量的(2)地塞米松和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或外消旋物，从而治疗受试者。在另一方面，本文提供治疗受试者多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向受试者施用一定量的(1)式(I)的化合物以及一定量的(2)地塞米松，从而治疗受试者。

在方法的一个实施方案中，受试者是人。在另一实施方案中，治疗包括共施用所述量的(1)和所述量的(2)。在又一实施方案中，所述量的(1)和所述量的(2)在单一制剂或单位剂型中。在又一实施方案中，所述量的(1)和所述量的(2)在单独制剂或单位剂型中。

在另一实施方案中，治疗包括基本上同时施用所述量的(1)和所述量的(2)。在又一实施方案中，治疗包括在不同时间施用所述量的(1)和所述量的(2)。在又一实施方案中，所述量的(1)和/或所述量的(2)以当(1)和(2)的一者或两者单独施用时将无效的剂量施用，但所述量在组合时有效。

在另一方面，本文提供包含一定量的(1)式(I)的化合物和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及一定量的(2)地塞米松和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或外消旋物的药物制剂，其中组合量的(1)和(2)对多发性骨髓瘤的治疗有效。在又一方面，本文提供包含一定量的(1)式(I)的化合物，以及一定量的(2)地塞米松的药物制剂，其中组合量的(1)和(2)对多发性骨髓瘤的治疗有效。