[发明专利]利用剂量给药算法将患者的治疗方案从阿片样物质静脉内给药转换为吗啡和羟考酮口服共给药以提供止痛的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2010年9月14日提交并于2011年4月12日授权为美国专利第7,723,453号的美国专利申请系列号12/881,677；于2010年9月14日提交并于2011年9月6日授权为美国专利第8,012,990号的美国专利申请系列号12/881,728；以及于2011年7月18日提交的美国专利申请系列号13/185,016的优先权；这些全部援引加入本文。

技术领域

本发明涉及治疗患者的疼痛。在某些方面，本发明涉及一种将患者的疼痛治疗方案从阿片样物质静脉内(IV)给药转换为口服给药约3:2重量比的吗啡和羟考酮的组合的方法。这种方法可以包括使用剂量给药算法以确定所述吗啡和羟考酮组合的适当剂量。

背景技术

因为例如严重的外伤、外科手术或慢性疾病(例如，癌症)而经历显著疼痛的患者需要通过强处方药来缓解。阿片剂药物是常用于治疗各种急性和慢性、中度至严重疼痛的一类缓解疼痛的处方药。实例包括天然阿片剂如吗啡、可待因和蒂巴因；半合成的阿片样物质如氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、羟吗啡酮、二醋吗啡(海洛因)、尼可吗啡、二丙酰基吗啡(dipropanoylmorphine)、苄吗啡、乙基吗啡、丁丙诺啡和葡糖苷酸吗啡(包括3-和6-葡糖苷酸)；以及完全合成的阿片样物质如阿芬太尼、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼、哌替啶、美沙酮、曲马多和右丙氧芬。

世界卫生组织指南推荐两种强阿片样物质不应当共给药，可能是因为一般认为所有阿片样物质均通过中枢神经系统(CNS)中的相同受体机制发挥它们的止痛作用。参见World Health Organization,Cancer Pain Relief and Palliative Care,Geneva:WHO1990。然而，研究已证实结构上相关的吗啡和羟考酮的抗伤害感受(也称为止痛)作用分别被纳洛肼(选择性μ-阿片样物质受体拮抗剂)和nor-BN1(κ-选择性阿片样物质拮抗剂)差异性拮抗，表明它们通过不同的阿片样物质受体机制产生抗伤害感受(antinociception)。参见Ross et al.,Pain1997,73,151-57。据信阿片样物质受体具有4种受体亚型，称为μ-阿片样物质受体(MOR)、σ-阿片样物质受体(SOR)、κ-阿片样物质受体(KOR)和δ-阿片样物质受体(DOR)。吗啡的生物化学和细胞作用是通过MOR来介导的，据发现MOR在CNS中具有高密度。

据发现将亚抗伤害感受(也称为亚止痛)剂量的吗啡与亚抗伤害感受剂量的羟考酮向大鼠共给药导致协同水平的抗伤害感受。参见Ross et al.,Pain2000,84,421-28。关于CNS副作用，接受亚抗伤害感受剂量的吗啡与亚抗伤害感受剂量的羟考酮的动物与注射安慰剂的对照动物相似。参见上文的424-25。接受等效剂量的单独任一种阿片样物质的动物与对照动物相比更镇静。参见上文的425-26。

以3:2比例口服给药吗啡和羟考酮的协同止痛作用已在患者中证实(参见，例如，美国专利第6,310,072号和美国公开号2005/0053659、2007/0031489、2009/0291975和美国申请系列号12/567,209)。然而，通过共给药吗啡和羟考酮治疗疼痛的效力至少部分依赖于给药的量。例如，如果给药的量太低，则一定剂量的吗啡和羟考酮的给药不会产生止痛。给药的吗啡和羟考酮的量还可以在阿片样物质常见的副作用的发生中其作用，例如恶心、呕吐、嗜睡、头晕、精神朦脓、烦躁不安、瘙痒、便秘、增加的胆道压力、尿潴留、低血压、呼吸抑制和膀胱功能障碍。此外，对药物疗效的耐药性的发生以及身体依赖性的开始可以随着阿片样物质的每日给药出现；这种耐药性或身体依赖性的程度部分取决于给药的阿片样物质的量。因此，确定共给药吗啡和羟考酮的有效口服剂量给药方案非常重要，以便有效和安全地治疗疼痛。