[发明专利]二羟基富马酸衍生物及其用于使皮肤增白的用途

说明书

本发明涉及二羟基富马酸衍生物用于使皮肤增白、抑制酪氨酸酶、和皮肤色素失调的预防、治疗和/或进展控制的用途，涉及包含二羟基富马酸衍生物的美容和皮肤制剂和药物，以及新型二羟基富马酸衍生物。

皮肤和毛发的颜色依赖于在能形成黑色素的细胞（黑色素细胞）中产生的含氮的、深色染料黑色素的含量、大小、分布和类型。从酪氨酸开始并借助于各种黑素细胞特异性酶类，如，例如酪氨酸酶或酪氨酸酶相关蛋白，黑色素在黑色素细胞内合成。随后黑色素以所谓的黑素体形式转运到角化细胞中。尽管皮肤中的黑色素适于防护紫外辐射，但更深色或过度色素沉着的皮肤可能影响美观并导致严重的美学问题。过度色素沉着的皮肤区域或损害包括黑斑病（亦称黄褐斑），即不规则形状的黄棕色的斑点。

就色素斑而言，通常在雀斑、老年斑（痣）、所谓的年龄疣（Verrucae seborrhoicea）和色素沉着过度（例如黄褐斑或黑斑病）之间作区别。尤其I型皮肤的人，即皮肤很白且头发微红的人，倾向于长雀斑。相反，色素沉着过度（黄褐斑）常常见于有规律地将雌激素引入其体内的女人。太阳通常起很重要的作用。尤其是通过含强光保护因子的有规律的防晒可以得到防护。为了除去不美观的色素斑，可利用各种可能的方法，如激光、磨皮或其它电外科方法和所谓的漂白乳膏。后一种可选择的方法有如下的优点：对于患者它比电外科方法明显价格低廉。此外，敷用更简单和更令人愉快。

大量具有皮肤增白作用的化合物可在市场上购得用于治疗色素斑。尤其是诸如抑制皮肤中黑色素产生的这种化合物，例如，曲酸、熊果苷、芦荟苦素、烟酰胺、维生素C或噜忻喏（Rucinol）。还有植物提取物，如，例如源自桑树（Morus alba）或余甘子（Phyllanthus emblica）的植物提取物主要在东南亚用于使皮肤的色调增白。

这可利用各种机制进行。不过，皮肤增白物质通常通过阻滞酶酪氨酸酶延迟酪氨酸转化为黑色素。不过，这类已知的化合物有很多缺点，如，例如，低褪色效率、副作用，如皮肤刺激或皮肤剥落（皮肤脱皮）、细胞损伤、制剂的皮肤穿透性低或贮藏寿命短或稳定性低。因此需要具有更高效力和良好制剂性能的新皮肤增白剂。

本发明基于以下目的：克服现有技术中指出的缺点，和开发具有使皮肤增白的有效性能的有效化合物-旨在在降低副作用的同时改进美容或治疗效能。

令人惊奇地，现在已经发现二羟基富马酸的衍生物具有皮肤增白的作用。

因此本发明首先涉及至少一种式(I)化合物、和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或溶剂合物、包括它们以各种比例的混合物用于使皮肤增白的用途，

其中R1和R2彼此独立地选自：

-H

-含1至18个C原子的无支链或有支链的烷基，含2至18个C原子的无支链或有支链的链烯基或含2至18个C原子的无支链或有支链的炔基，其中一个或多个不相邻的CH₂基团可被-O-置换，

-含3至8个C原子的环烷基，其中一个或多个CH₂基团可被-O-、-NH-、-N(CH₃)-、-CH=CH-和/或-C≡C-基团置换，

-含5至20个C原子的单环、二环或三环芳香环或杂芳环系，其可被-CH₃或-OCH₃取代且其中一个或多个CH基团可被N置换和/或一个或多个不相邻的CH₂基团可被O置换。

此外本发明还涉及至少一种如上定义的式(I)化合物用于抑制酪氨酸酶的用途。

此外本发明还涉及至少一种如上定义的式(I)化合物用于皮肤色素失调的预防、治疗和/或进展控制的用途。

迄今为止二羟基富马酸衍生物的皮肤增白作用在先有技术中是未知的。

WO01/66105A1描述了由曲酸、抗氧化剂和羟酸的组合构成的皮肤增白制剂。二羟基富马酸作为可能的抗氧化剂或作为可能的羟酸在此文献中列出。皮肤增白作用尤其通过存在于组合之中的三组分发生。在实施例的制剂中，乳酸和乙醇酸作为羟酸使用。相反，含二羟基富马酸的制剂没有公开。此外，在WO01/66105A1的实施例5中显示单独的羟酸乳酸就已经具有降低黑色素40％的作用，但比曲酸衍生物的作用差(45％)。

不过，令人惊奇地，本发明显示单独的二羟基富马酸同样表现出皮肤增白作用，其超过乳酸、乙醇酸甚至曲酸作用数倍。这展示于实施例中。

DE69825501T2公开了二羟基富马酸在剃须刀的舒适条（Komfortstreifen）中的用途。