[发明专利]双硫仑制剂及用途

说明书

本发明涉及一种新型的双硫仑或其衍生物的制剂和用途，特别用于癌症的治疗。

双硫仑用于戒酒的治疗超过50年。双硫仑对乙醇敏感，病人在治疗期间即使摄取很少量的乙醇，也会产生不适的反应。双硫仑阻断了乙醇在乙醛阶段的氧化。摄入双硫仑后，人体血液中乙醛的浓度比饮用等量乙醇但未服用双硫仑的受试者乙醛的浓度高5至10倍。乙醛在血液中的蓄积会产生极度不适症状，称为双硫仑-乙醇样反应，其程度与摄入的双硫仑和乙醇的量均成正比，这种反应会一直持续到乙醇被完全代谢。双硫仑即使与很少量的乙醇同服，也会产生面部潮红、头颈部血管剧烈搏动、搏动性头痛、呼吸困难、恶心、呕吐、出汗、口干、胸痛、心悸、过度换气、心动过速、低血压、晕厥、躁动不安、乏力、眩晕、视力模糊和恍惚等症状。

体外实验证明，双硫仑对多种癌症细胞都具有高度的细胞毒性(WangW et al(2003)Int J Cancer104(4)：504-11；Cen De et al(2004)J Med Chem47(27)：6914-2)。双硫仑对肿瘤细胞的细胞毒性作用有效浓度处于纳摩尔水平，比许多临床使用的抗癌药物更加显著有效。尽管体外实验结果很令人振奋，但是鲜有研究报道了双硫仑在动物实验中的抗癌活性(Iljin K et al Clin Cancer Res2009；15(19)：6070-8；Brar S Setal Mol Cancer Ther2004；3(9)：1049-60；Chen D et al Cancer Res2006；66(21)：10425-33)。此外，此类研究表明在给予小鼠极高剂量双硫仑后方能有效，这种剂量对癌症患者是不可耐受的。目前有几项已经完成或正在进行的使用双硫仑治疗癌症的临床试验(Verma S et al.Am J Clin Oncol1990；13(2)：119-24)，但尚未取得有积极成果的报道。由体外、体内和临床数据之间的差异得出结论：双硫仑不适合用于人类癌症的治疗。

因此，截至目前，双硫仑未作为抗癌药物用于人体，这是因为双硫仑在癌症治疗方面的潜在临床应用受到现有双硫仑口服制剂的制约。口服给药后，双硫仑在胃酸中极不稳定，并且大部分口服的双硫仑快速降解成二硫化碳(CS₂)和二乙胺(DEA)(Johansson B.AActa Psychiatr Scand Suppl1992；369：15-26)。吸收的双硫仑在肝脏富集并被血液中红细胞中谷胱甘肽还原酶系统迅速降解(半衰期：4分钟)。因此，口服剂量为500mg的双硫仑，其血药浓度低于检测限。这并不影响其抗酒精滥用的作用，因为口服的双硫仑迅速聚集于肝脏，抑制ALDH。双硫仑在血液中迅速降解对双硫仑的临床应用提出了严峻的挑战，同时解释了临床试验未得到理想结果的原因(http://www.clinicaltrials.gov/)。体外细胞毒性实验和患者抗癌疗效的差异表明双硫仑经由胃肠道系统、肝首过效应和血液途径快速降解，阻止了治疗量的药物到达癌症部位，因此成为临床使用双硫仑进行癌症治疗的主要限制因素。

根据本发明的第一个方面，提供了由双硫仑或其衍生物以及能够延长双硫仑或其衍生物体内半衰期的组分组成的双硫仑制剂。

双硫仑化学结构式：

双硫仑的其中一个衍生物可能是二乙基二硫代氨基甲酸或二乙基二硫代氨基甲酸酯(DDC)或其代谢物，或是双硫仑的代谢物。更恰当地说，衍生物不包括铜。

在给药间隔大于两个小时情况下，下次给药前，双硫仑或其衍生物的活性最好至少维持在50％以上。

优选的双硫仑或相关衍生物的体内半衰期是增加到至少30分钟，最好至少1小时，2小时以上更好，甚至是2.5小时以上。优选的体内半衰期是指给予的双硫仑或其衍生物降解一半所用的时间。

更恰当地说，双硫仑或其衍生物的降解产物，不具有显著的抗肿瘤活性。体内半衰期可以通过测定不同时间点血浆中活性物质的浓度来计算。

可通过将双硫仑及其衍生物包封，实现延长双硫仑及其衍生物的半衰期的目的。

这种能够延长双硫仑或相关衍生物的半衰期的组成可以是脂质体，或者说用脂质体将双硫仑及其衍生物包封。更具体地说，本发明涉及一种双硫仑制剂，将双硫仑及其衍生物包裹在脂质体中。优选制剂是制备双硫仑脂质体。

脂质体是人工制备的囊泡，外层为磷脂双分子层，可以将双硫仑或其衍生物包裹其中。

本发明制备的脂质体直径范围是100～300nm，优选粒径是175nm±60nm左右。

脂质体具有两亲性，而实现延长双硫仑半衰期的是亲水外壳。