[发明专利]6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的钠盐

说明书

技术领域

本发明涉及6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺（以下称为“化合物A”）的钠盐的晶体和含有其的注射制剂及其制备方法。

背景技术

近年来，H1N1流感病毒在世界范围内流行，担心今后会进一步爆发强毒性病毒的传播。

目前，使用奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、拉尼米韦（Laninamivir）和金刚烷胺等作为流感的治疗药。然而，这些药物例如存在以下缺点。奥司他韦无法给药至口服困难的患者。扎那米韦难以给药至婴幼儿和老人。培拉米韦给药耗时。金刚烷胺对B型流感病毒无效，出现了耐药病毒。拉尼米韦为吸入药物，不适于痴呆患者和重症患者，也难以对婴幼儿给药。

人们正在寻求更优异的流感治疗药。特别是寻求可以对口服给药困难的患者、婴幼儿和老年人给药的注射剂。

另一方面，报道了很多改善医药化合物在水中的溶解性的方法。例如，已知有将水难溶性的医药化合物改变为无定形，从而提高其在水中的溶解性的方法。大体上说，与其相应的晶体相比，无定形在水中的溶解性优异（专利文献1）。

化合物A或其盐具有优异的抗病毒活性，作为病毒感染的治疗药有用（专利文献2）。然而，化合物A相对于水的溶解度低，化合物A或其盐的注射剂是未知的。

本发明人等为了提高化合物A的水溶解性，使用常用的碱——氢氧化钠制备了化合物A的钠盐水溶液后，通过常规方法制备了冻干制剂。通过由此制备得到的化合物A的钠盐为无定形的干燥粉末，期待其快速溶解。然而，与预期的相反，所获得的冻干制剂为需要花费很长时间才能溶解的难溶性冻干饼。即，向冻干制剂中加入溶解液后，冻干饼变为难溶性的块状物，需要花费长时间来溶解。化合物A的钠盐的无定形的冻干制剂需要花费长时间来溶解，是显著损害了使用便利性的、不易处理的制剂。

另一方面，作为冻干制剂的制备方法，已知设有退火工序的方法。然而，退火工序对冻干制剂的溶解性带来的影响因物质的不同而不同。因此，通过反复试验进行了不懈的研究（非专利文献1）。

现有技术文献

专利文献

专利文献1:日本专利第3413406号公报

专利文献2:国际公开第00/10569号小册子

非专利文献1:医药品的开发，第11卷，第393页，2000年

发明内容

发明要解决的课题

谋求溶解性优异的化合物A或其盐的注射制剂。

解决课题的手段

本发明人等为了实现上述目的，进行了深入研究，结果发现：

（1）化合物A的钠盐（以下称为“盐A”）相对于水的溶解度高，

（2）盐A的晶体的溶解速度和粉碎了的盐A的晶体的溶解速度显著地快，

（3）填充有盐A的晶体和/或粉碎了的盐A的晶体的制剂的溶解性优异。

即，通过从盐A的溶液中析出结晶，可制备盐A的晶体。该晶体相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。因此，填充有盐A的晶体的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。

另外，粉碎了的盐A的晶体相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。因此，填充有粉碎了的盐A的晶体的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。

作为将粉体等填充至小瓶中的方法，已知有粉末填充法。但是，与将溶液分成一小份一小份的方法相比，粉末填充法难以准确控制填充量，容易混入微小的异物。因此，作为固态注射剂的制备方法，利用冷冻干燥的制备方法是可靠性最高的方法。

本发明人等进行了深入研究，结果发现：通过控制待冻干的盐A水溶液的浓度范围、pH范围、一次冷冻后的升温时的温度（晶析温度）的范围，可制备晶析时间短、且溶解速度显著快的盐A晶体的冻干制剂。即，通过设置冻干的一次冷冻后的升温工序，可制备盐A的晶体。该晶体即使不粉碎，相对于水的溶解度也较高，溶解速度显著地快。因此，填充有该晶体的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。

本发明人等进行了更为深入的研究，结果发现:通过在待冻干的盐A的水溶液中混合添加剂，可制备出更优异的冻干制剂，至此完成了本发明。

另一方面，已知通过对水合物的晶体进行脱水，晶体会转变成无定形（Yu L.，Advanced Drug Delivery Reviews，第48卷，第29页，2001年）。

但是，对于本发明的盐A的晶体，即使在冻干时实施脱水操作，也不会转变成无定形。而且，本发明的盐A的冻干制剂与无定形的冻干制剂相比，溶解速度显著地快、稳定性极为良好。