[发明专利]改进的口服靶向药物递送系统

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域。更具体而言，本发明涉及一种“改进的口服靶向药物递送系统（O-TDDS）”。所述系统特别适于递送具有抗位于结肠内的疾病，例如，结肠癌、溃疡性结肠炎、原虫感染等的活性的药物。

背景技术

本发明公开了一种“改进的口服靶向药物递送系统”。该系统特别适于递送具有抗位于结肠内的疾病，例如，结肠癌、溃疡性结肠炎、原虫感染等的活性的药物。例如，已经提供了关于抗癌试剂5-氟尿嘧啶的数据。然而，该抗癌试剂纯属说明性目的，并不具有限制性。

药物5-氟尿嘧啶（5-FU）是最常用的抗癌试剂之一，首次合成于1957年（Heidelberger,C.,Chaudhuri,N.K.,Danneberg,P.,Mooren,D.,Griesbach,L.,1957.Fluorinated pyrimidines,a new class of tumor-inhibitory compounds.Nature179,663-666.）。在那时，它是唯一具有抗结肠直肠癌临床活性的试剂。由于与天然嘧啶结构相似，5-FU干扰核酸合成，抑制DNA合成，并最终使细胞生长停止（Langenbach,R.J.,Dancenberg,P.V.,Heidelberger,C.,1972.Thymidylate synthetase:mechanism of inhibition of5-fluorouracil-2-deoxyuridylate.Biochem.Biophys.Res.Commun.48,1565-1571;Parker,W.B.,Cheng,Y.C.,1990.Metabolism and mechanism of action of5-fluorouracil.Pharmacol.Ther.48,381-395）。

目前，它被用于不同类型的恶性肿瘤，例如，乳腺恶性肿瘤、头颈部恶性肿瘤。

5-FU的局限性：

不仅杀死异常细胞而且还杀死正常细胞：作为尿嘧啶类似物，它掺入到RNA和DNA中，导致这些大分子和所有快速生长的正常或异常的细胞失常。因此，该药物不仅杀死肿瘤细胞，而且还杀死快速生长的正常细胞，包括胃肠（GI）细胞和骨髓细胞。这种目标分化的缺乏限制了该药物的使用。

毒性：毒性表现为呕吐、腹泻、粘膜细胞的结构改变、营养物质的吸收下降、白细胞（WBC）减少和血小板减少。最严重的毒性为胃肠毒性、骨髓抑制和免疫毒性。胃肠毒性和骨髓抑制是剂量限制因素，阻碍5-FU以更高及可能更有效的剂量使用。

GI损伤：胃肠损伤包括口腔炎、腹泻、绒毛裸露、破坏粘膜完整性、肠道通透性增加和肠道酶如胸甙激酶的活性下降。据报道，由于5-FU对粘膜的细胞毒性作用，在经由胃肠外和腹腔内途径给予时它会引起粘膜炎（Mahood,D.J.,Dose,A.M.,Loprinzi,C.L.,1991.Inhibition of5-fluorouracil-induced mucositis by oral cryotherapy.J.Clin.Oncol.9,449-452和Pico,J.L.,Avila-Garavito,A.,Naccache P.,1998.Mucositis:its occurrence,consequences,and treatment in the oncology setting.Oncologist3,446-451）。

微生物群紊乱：正常微生物群的生态平衡被全身给予5-FU扰乱。这导致正常微生物群的改变，该改变又导致一些并发症和多器官衰竭。这伴有细菌移位和腹泻。此外，肠道内的细菌由gram(+)ve菌转变为gram(-)ve菌，增加继发感染的机会。

现有的5-FU制剂及其局限性

市场上可购得的现有的5-FU制剂包括注射剂（胃肠外）或胶囊剂（口服）。然而，这两种现有制剂都受到以下限制：

胃肠外途径：

因细胞毒性具有广泛的副作用。除了癌细胞外，这也影响正常细胞。由于药物直接释放到血流中，没有办法避免其与正常细胞的接触以及减轻副作用。

口服途径：

药物还可以胶囊剂的形式口服摄入。然而，尽管制剂可获得并且理论上预测的患者依从性较好，但是该制剂并不受欢迎。主要限制因素为无规律的药物释放特性（profile）以及不良副作用，例如，腹泻和导致便血的GI出血。无法预测的释放、疗效的广泛差异以及还有不良副作用导致临床医生依赖胃肠外制剂，尽管胃肠外制剂有其局限性和副作用。

克服口服途径的局限性