[发明专利]Myomegalin变体8及其应用

说明书

与相关申请的交叉引用

本申请要求于2010年11月19日提交的美国临时申请序列号61/344,927的优先权，其全部内容（包括数字、表格和附图）以引用方式并入本文。

相关背景

高尔基体是一种膜质细胞器，它在蛋白质的翻译后修饰、分选及运输中均具有极其重要的作用。在间期动物细胞中，高尔基体在核周区域呈现残月形的带状形态，并且通常定位于靠近中心体。

微管细胞骨架在高尔基体的组织、定位以及功能等方面具有重要的作用(参见文献“Rios and Bornens,Curr.Opin.Cell Biol.15:60-66(2003)”；“Sutterlin and Colanzi,J.Cell Biol.188621-628(2010)”；“Lippincott-Schwartz,Curr.Opin.Cell Biol.10:52-59(1998)”)。微管的解聚导致严重的高尔基体缺陷，比如从内质网（ER）到高尔基体运输的阻断和高尔基体的破裂(参见文献“Cole et al.,Mol.Biol.Cell.7:631-650(1996)”；“Miller et al.,Nat.Cell Biol.11:1069-1080(2009)”)。在细胞有丝分裂过程中，高尔基体经历解体和重新组装。在此重新组装的过程中，来自高尔基体和中心体的微管促进高尔基体由高尔基体微囊堆（ministack）形成连续的带状结构，并定位于细胞中心(参见文献“Miller et al.,Nat.Cell Biol.11:1069-1080(2009)”)。

高尔基体为主要的微管组织中心(参见文献“Chabin-Brion et al.,Mol.Biol.Cell.12:2047-2060(2001)”；“Efimov et al.,Dev.Cell.12:917-930(2007)”；“Miller et al.,Nat.Cell Biol.11:1069-1080(2009)”；“Rivero et al.,EMBO J.28:1016-1028(2009)”)。在人类中，如在视网膜色素上皮细胞RPE1中所观察到的那样，几乎有一半细胞微 管源于高尔基体(参见文献“Efimov et al.,Dev.Cell.12:917-930(2007)”)。高尔基体带状物的组装、定向运输和细胞迁移也需要与高尔基体有关的微管(参见文献“Miller et al.,Nat.Cell Biol.11:1069-1080(2009)”；“Rivero et al.,EMBO J.28:1016-1028(2009)”)。在高尔基体上的微管成核不需要中心体；而是依赖于γ-微管蛋白(参见文献“Efimov et al.,Dev.Cell.12:917-930(2007)”)，其为主要的微管成核剂，以γ-微管蛋白复合物的形式存在（γTuCs）。γTuC与两种顺面高尔基体的蛋白质GMAP-210和AKAP450（AKAP450也被称为AKAP350、CG-NAP和hyperion）结合(参见文献“Rios et al.,Cell118:323-335(2004)”；“Rivero et al.,EMBO J.28:1016-1028(2009)”；“Takahashi et al.,Mol.Biol.Cell13:3235-3245(2002)”)。据报导，使AKAP450不表达可阻断与高尔基体相关的微管成核(参见文献“Rivero et al.,EMBO J.28:1016-1028(2009)”)。

高尔基体后分泌（post-Golgi secretion）和定向细胞迁移需要在高尔基体成核的微管。在分泌途径中，蛋白质由ER运输到高尔基体的过程为：首先在ER出口处被包装到COPII包被的囊泡中，然后经由囊泡-管状簇(亦称为内质网-高尔基体中间区间)，沿微管运输到达高尔基体。蛋白质分泌缺陷可引起一系列疾病，诸如神经元疾病和糖尿病等。此外，由于微管参与细胞迁移，抑制微管成核可用于阻止肿瘤的转移。