[发明专利]包含丁丙诺啡的经皮治疗系统

说明书

本发明涉及包含丁丙诺啡的经皮治疗系统（TTS）。本发明还涉及包含丁丙诺啡的TTS的制备方法。经皮治疗系统用于丁丙诺啡及其类似物的经皮给药。具体而言，本发明涉及经皮治疗系统（TTS）用于止痛目的的用途。

一般介绍：

丁丙诺啡是具有强效止痛的蒂巴因衍生物，大约是吗啡效能的二十五至四十倍。其止痛作用是由于对μ-阿片样物质受体的部分激动剂活性。丁丙诺啡通常经肌内注射、静脉注射、通过经皮贴剂、作为舌下片剂或乙醇液体口服溶液剂来施用。根据应用形式，丁丙诺啡用于中重度慢性疼痛的治疗或手术期间止痛。然而，由于非常高的首过代谢，丁丙诺啡作为止痛药具有不适合口服给药的缺点。对于慢性疼痛的治疗，因此优选经皮制剂，其可以用于慢性癌疼痛以及慢性非恶性疼痛，如肌骨骼和神经性疼痛。为了控制丁丙诺啡的递送并使药物能够向患者恒定释放，经皮基质系统已显示出对于丁丙诺啡给药尤其有效。

已证实了经皮递送系统和更具体而言在本文中也称为TTS的经皮治疗系统如经皮贴剂在药物活性剂如丁丙诺啡的给药和递送中是有优势的。对此的原因之一是经皮递送系统避免了药物活性剂的肝代谢，其经常在药物活性剂的口服给药中观察到。因此，药物活性剂通过经皮递送系统给药时，减轻了肝脏负担并且避免了胃肠副作用。而且，与非经皮给药相比，通常需要更少量的药物活性剂即可产生相同效果。此外，经皮递送系统提供了药物活性剂更为恒定的血液浓度，这是由于所述药剂一透过皮肤后立即以全身方式起效。最后，由于其简单方便应用，经皮递送系统提高了患者的依从性。

用于如TTS的皮肤接触应用中的压敏粘合剂（PSA）的可商购的类别为丙烯酸酯类聚合物、聚异丁烯聚合物（PIB）和硅酮聚合物。然而，普通经皮递送系统具有这样的缺点，它们在药物施用所需的时期内常常无法提供足够的粘合力以保持贴在患者皮肤上，所述时期可以为三至七天。

丁丙诺啡还具有它经皮吸收非常弱的缺点。因此，通常它需要添加渗透促进剂，可是其会导致皮肤刺激。此外，可商购的用于丁丙诺啡给药的经皮系统具有几种缺点。对于治疗重度或慢性疼痛而言，所获的药物血浆浓度常常太低，或者在整个使用期内高血浆浓度无法维持恒定。由于用于药物经皮递送的丁丙诺啡贴剂经常使用持续72小时或更长并且最多至七天，因此需要可以在丁丙诺啡经皮递送所需时间内有效的经皮贴剂，从而不必经常性施用新的贴剂。

适合于丁丙诺啡给药达数天的经皮贴剂还需要粘合力足以在所需时期内保持贴在患者皮肤上，而不会导致皮肤刺激。经皮贴剂进一步应该甚至在长期应用中对于患者而言也是舒适的，因此在贴到皮肤上之后几天也是这样。

因此，存在对用于丁丙诺啡给药的经皮治疗系统的需要，所述经皮治疗系统具有高粘合力，提供高且恒定的药物血浆浓度，其对于佩带者而言是舒适的而不会导致皮肤刺激，并且其不具有上述缺点。

EP 0 792 145 B1涉及从经皮应用中活性物质如丁丙诺啡的经皮吸收，所述经皮应用包含具有吸收增效并且作为过冷熔体存在的辅助剂。

EP 0 430 019 B1涉及在含药的压敏粘合剂储存层中包含丁丙诺啡的经皮治疗系统，其包含用于丁丙诺啡保留在储存层中系统内的溶剂，所述溶剂是具有至少一个酸性基团的化合物。

发明目的

本发明的目的是提供用于控制释放丁丙诺啡的TTS，所述TTS解决了前文提及的问题。具体而言，本发明的目的是提供具有强大粘合力的TTS。进一步的目的是提供用于丁丙诺啡给药的TTS，所述TTS在丁丙诺啡给药时间内保持贴在皮肤上而不会导致皮肤刺激。目的是还提供这样的经皮系统，所述经皮系统具有高丁丙诺啡释放并因此对于在患者中提供恒定药物浓度是有效的，这对于在整个使用时期内缓解疼痛是有效的。

发明内容

发明人已惊奇地发现用于丁丙诺啡给药的TTS解决了上述问题，所述TTS包含含有交联丙烯酸酯类聚合物和非交联丙烯酸酯类聚合物的粘合层，并且还包含含有酮酸的渗透促进剂。这样的TTS对于提供活性成分的恒定血浆浓度以及多于三天（> 72 h）并优选多于四天（> 96 h）的持续药物递送、而且同时在整个使用时期内向患者提供最佳粘合力和最大舒适性是尤其有效的。

因此，在本发明中，通过使用经皮治疗系统已令人惊奇地解决了上述目的，所述经皮治疗系统包括

1)       任选地，支持层，

2)       至少一个包含经皮药物递送组合物的含药的粘合层，所述组合物包含

     i.    基于组合物总重，1-20重量％的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐，