[发明专利]具有抗菌和创伤愈合活性的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及基于银和透明质酸的组合物、包含所述组合物的药物制剂、它们在治疗皮肤损伤和创伤中的应用及包含所述组合物的装置。

背景技术

通过应用医疗装置以帮助创伤愈合、促进血管再生、吸收渗出物，并且在必要时发挥抗菌/杀菌作用，从而处理各种原因的急性或慢性皮肤损伤。

通常，渗出物为发炎组织中毛细血管渗透性增加的结果。渗出物具有限制病理进程、防止微生物的扩散和阻碍可能的危险抗原通过免疫机制发挥作用的功能。

相反，慢性损伤中，渗出物以反常的方式产生，并通过破坏生长因子和细胞外基质的蛋白质及抑制细胞增殖而决定了对组织修复过程的阻塞。临床上，高渗出物可决定病灶周围的皮肤的浸渍，并促进通过，特别是细菌物种大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓假单胞杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、屎肠球菌（Enterococcus faecium）、金黄色葡萄球菌(Staphilococcus aureus)及通过例如白色念珠菌(Candida albicans)的真菌所造成的感染。

此外，渗出物的高产出造成不停替换创伤敷料的需要。在这些情况下，不应低估由于对健康护理的持续需要而看到他/她的生活质量被恶化的患者所感到的不适和健康费用的随之增加。

现在，可商购许多包含抗菌剂的装置，并且这些装置根据它们旨在的应用具有不同的特性。其它装置中，应提及基于聚氨基甲酸酯和水状胶质或基于亲水性纤维(Aquacel Ag)的粘性的或非粘性的泡沫、多层聚乙烯网包含吸收剂粉末的纱布。这些产品特征为吸收剂聚合物支架和金属，特别是银。银的抗菌性质是公知的（Fraser,J.F等，ANZ J.Surg.2004,74,139-212），并通常涉及离子银的氧化形式。银抑制组成细菌细胞壁的结构蛋白的合成，从而防止细菌的形成，并结合到细菌DNA的酶蛋白上，从而扰乱它的功能。然而，这样的结合以非特异性方式发生，即银同时作用于创伤中存在的细菌壁上和周围的皮肤/真皮细胞上，造成银对受伤患者的毒性。事实上，银抑制角化细胞和成纤维细胞（真皮和表皮的基本组分）的增殖，减慢应用它的创面床的再生，这对损伤的完全愈合是不利的，由于一些对角化细胞培养物的体外检测的结果，一些人甚至建议避免使用银类装置（Lam,P.K等，Br.J.Biomed.Sci.,2004,61,125-127)。此外，主要是在长期应用时，银为光敏剂，确切地说这通常在褥疮、烧伤或缓慢愈合的伤口的情况下发生（“慢性接触银或银盐，Patty's Industrial Hygiene and Toxicolog'y”，卷2，G.D.Clayton,F.E.Clayton,Eds.Wiley-Interscience，纽约，第三版，1981，1881～1894页）。

透明质酸(HA)为杂多糖，即可具有可具有宽范围的分子量的聚合物，通常与不同生物效应相关。

HA生物效应的多重性是公知的，并主要与它的化学性质相关。

高MW部分（百万道尔顿的数量级）具有非常高的粘性，并具体用于眼科手术中，也用于对于手术和护肤目的软组织填充的特定情况下；相反，其对伤口愈合的效果有很强的争议性，以至于一些作者证明高平均MW的HA对细胞增殖具有非常积极的效果，而另一些则强调其具有完全相反的效果。

中间分子量部分(500～750kDa)(Brun等，Osteoarthritis Cartilage,2003,11,208-16)通常在骨关节炎和关节疾病中用作粘弹性补充剂。因为它们可产生具有与滑液非常相似的粘性的溶液，因此事实上这些部分发挥了机械润滑作用。最后，低分子量HA（低聚HA，通常意味着具有1至10kDa之间的平均MW）具有显著的血管生成作用；因而尤其促进应用它的组织的血管再生，以促进伤口愈合。此外，已知低分子量HA具有刺激细胞迁移和激活成纤维细胞迁移的能力，这显然对修复过程很重要（West等，Science,1985,228,1324-6；Deed等,Int.J.Cancer,1997,71,251-6）。由于这些原因，低分子量HA被用作许多具有伤口愈合作用的产品和装置的组分。

本发明的一个目的为提供比现在可用的用于治疗皮肤损伤的那些组合物更有效和更小毒性的用于创伤敷料和伤口愈合的组合物。

本发明的另一个目的为使对组织再生的抑制效应和对治疗的组织的毒性最小化的同时，满足具有强的抗微生物/抗真菌活性剂的敷料的临床需要。

发明内容