[发明专利]用于基于材料的细胞疗法的可注射的成孔水凝胶

说明书

相关申请

根据美国法典35U.S.C.§119(e)，本申请要求2010年10月6日递交的美国临时申请第61/390,594的优先权，该申请通过引证在此全部并入本文。

联邦政府资助研究声明

本发明获得了国家卫生部授予的NIH R37DE013033奖金和国家科学基金会授予的MRSEC DMR-0820484奖金的政府支持。政府享有本发明的某些权利。

技术领域

本发明涉及生物相容性水凝胶组合物。

技术背景

近十年来，生物相容性聚合物已经被用于形成脚手架，用作细胞移植的载体，或者用于将宿主细胞募集进入装置。

发明内容

本发明提供了用于形成多孔水凝胶的组合物和方法。例如，当水凝胶被注射入主体之后，水凝胶内部原位形成小孔。通过自牺牲性制孔剂的降解作用原位形成小孔，在周围水凝胶(主体水凝胶)内部所形成的这些小孔能够促进细胞的募集或者释放。例如，所得小孔的大小时最初制孔剂大小的5％之内。

这里所公开的是一种本来不是多孔的材料，但是这种材料在进驻受体动物体内之后，会变成大孔材料，所述受体动物例如哺乳动物主体。该组合物与之前的脚手架组合物相比具有显著的优势。这里所描述的水凝胶非常适于在开始的时候保护移植的细胞免受宿主炎症性反应的影响，然后在发炎作用平息之后(例如，在进驻受体体内12小时之后，或者在移植后1天、3天、5天、7天或者10天或者更长的时间之后)。这里描述的水凝胶还可以另外作为一种外科填充剂，进一步最小化宿主体内的发炎作用，然后随后释放细胞。

因此，本发明提供了一种组合物，这种组合物包括一种第一水凝胶和一种第二水凝胶，其中，第一水凝胶比第二水凝胶降解快至少10％(例如，快至少15％、快至少20％、快至少25％、快至少30％、快至少3 5％、快至少40％、快至少45％、或者快至少50％)，并且其中，第一水凝胶或者第二水凝胶(或者二者中)包括一种分离的细胞。优选的，第一水凝胶包括一种制孔剂，这种制孔剂能够在其存在的地方留下一个小孔。例如，第一水凝胶是一种制孔剂，并且降解后原地产生小孔，其尺寸在最初制孔剂尺寸的25％以内，例如，在最初制孔剂尺寸的20％以内，在最初制孔剂尺寸的15％以内或者在最初制孔剂尺寸的10％以内。优选的，所得小孔的大小时最初制孔剂大小的5％之内。第一水凝胶比第二水凝胶降解的更快，这是由于第一水凝胶更易溶于水(包括较低的可溶性指数)。换句话说，第一水凝胶降解的更快是由于它与Zilla所著的美国专利系列号10/980,989(该申请通过引证在此全部并入本文)中描述的蛋白酶调解的降解作用基序相交联。

用于形成第一水凝胶组合物的聚合物(一种制孔剂)分子量是大约50千道尔顿(kDa)，并且，用于形成第二水凝胶组合物的聚合物(散装凝胶)的分子量大约是250kDa。较短的聚合物(例如，制孔剂聚合物)比较长的聚合物(例如，散装组合物聚合物)降解的更快。做为选择，可以对一种组合物进行修饰，根据糖基基团的存在(例如，海藻酸盐组合物中含有大约3-10％糖)使其更容易被水解降解。在另一个实施例中，所述制孔剂水凝胶与散装水凝胶相比更容易被酶解降解。这里的合成(第一和第二水凝胶)组合物对体液是可渗透的，例如，比方说酶可以进入组合物中降解制孔剂水凝胶。在某些情况下，第二水凝胶在第一水凝胶周围相交联，也就是说，制孔剂(第一水凝胶)在物理上完全被包括在散装水凝胶(第二水凝胶)之内。