[发明专利]钙敏感受体激活化合物无效

专利信息
申请号: 201180056895.5 申请日: 2011-11-21
公开(公告)号: CN103391920A 公开(公告)日: 2013-11-13
发明(设计)人: K·曼森 申请(专利权)人: 利奥制药有限公司
主分类号: C07C229/46 分类号: C07C229/46;C07C237/34;C07C317/44;C07C69/76;C07D249/10;A61K31/4196;A61K31/166;A61K31/10
代理公司: 北京市中咨律师事务所 11247 代理人: 隋晓平;黄革生
地址: 丹麦巴*** 国省代码: 丹麦;DK
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摘要:
搜索关键词: 敏感 受体 激活 化合物
【说明书】:

技术领域

发明涉及新的钙敏感受体激活化合物、所述化合物在治疗中的用途、包含所述化合物的药用组合物、采用所述化合物治疗疾病的方法以及所述化合物在生产药物中的用途。

背景技术

钙敏感受体(CaSR)为G-蛋白偶联受体(GPCR),它通过激活磷脂酶C发送信号,提高肌醇1,4,5-三磷酸酯和胞浆钙离子的水平。CaSR属于GPCR超家族的亚族,它也包括谷氨酸盐、γ-氨基丁酸(GABA)、信息素和增味剂的受体,它们均具有非常大的细胞外域。该域高度携有负电荷,能够与钙以及其它携有正电荷的分子结合。在甲状旁腺中发现有CaSR,同时在脑、肠、垂体、甲状腺、骨组织和肾脏中也已经被鉴定出来[Brown,E.M.钙敏感受体。代谢性骨疾病和矿物质代谢疾病,第五版(Calcium-Sensing Receptor.Primer of the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism Fifth Edition),2003,American Society for Bone and Mineral Research,第17章,第111页;Drueke,T.E.Nephrol Dial Transplant(2004)19,v20-v26]。

钙敏感受体(CaSR)能够感知细胞外钙浓度的变化并启动该细胞的功能反应,从而调节甲状旁腺素(PTH)的分泌。PTH的分泌通过对各种细胞(例如骨和肾细胞)的作用而增加了细胞外钙的浓度,细胞外钙浓度通过对甲状旁腺细胞的作用反过来又抑制了PTH的分泌。钙浓度和PTH水平之间的相互关系是维持钙体内平衡的基本机制。

模拟钙活性(calcimimetic activity)响应于产生或诱导生物学反应的能力,所述生物学反应可以通过细胞外钙离子(Ca2+)e和细胞外镁离子(Mg2+)e浓度的变化而观察到。

(Ca2+)e和(Mg2+)e离子通过其对钙体内平衡的调节而在体内起到重要作用,机体多种重要机能都有赖于钙体内平衡。因此,低钙血症和高钙血症(即其中(Ca2+)e离子低于或高于平均阈值的疾病)对多种身体机能具有重要作用,例如心脏功能、肾功能或肠功能。它们对中枢神经系统也有极大的影响(Chattopadhyay等,Endocr.Review,第17卷,4,第289-307页(1996))。

已经证明,Ca2+和Mg2+离子以及Ba2+离子在毫克分子浓度范围内就能够刺激CaSRs。CaSRs的激活在脑中能够被β-淀粉样肽诱导,该肽与神经退行性疾病例如阿尔茨海默病有关(Ye等,J.Neurosci.,47,547-554,Res.1997)。

CaSR活性的失调与生物学疾病有关,例如原发性和继发性甲状旁腺机能亢进、骨质疏松症、心血管病、胃肠病、内分泌疾病和神经退行性疾病,或者其中(Ca2+)e离子浓度异常高的某些癌症。

原发性甲状旁腺机能亢进(原发性HPT)特征在于PTH和血清钙的水平升高,它通常是由于甲状旁腺瘤导致的。它可以导致骨痛和过度骨吸收。

继发性甲状旁腺机能亢进(继发性HPT)通常在肾功能降低的患者中发生,其特征在于PTH水平的升高。内在原因很复杂,但是维生素D转化为骨化三醇的能力下降以及磷水平的升高在继发性HPT的发展中起到了重要的作用。如果不加治疗,继发性HPT的临床表现包括骨和关节的疼痛以及肢体畸形[Harrington,P.E.和Fotsch,C.钙敏感受体激活剂:拟钙剂(Calcium Sensing Receptor Activators:Calcimimetics).Current Medicinal Chemistry,2007,14,3027-3034]。

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