[发明专利]利用酒石酸分离三嗪衍生物对映异构体

说明书

技术领域

本发明涉及牵涉酒石酸的分离三嗪衍生物对映异构体的新方法。

背景技术

二氢-1,3,5-三嗪已被证实可用于治疗与胰岛素抗性相关的病状，尤其是II型糖尿病(参见WO2001/055122)。

已知的是，外消旋化合物的对映异构体的生物学活性取决于两种对映异构体而可以显著不同。因此，经常是一种对映异构体具有更突出的活性，使其更有利地作为药物中的活性成分。

使用这种对映异构体代替外消旋物是有利的。具体地，鉴别的对映异构体的更高活性使得有可能降低药物中活性成分的剂量。较低剂量又允许减少不利的副作用。因此期望活性组分仅由具有最大期望生物学作用的纯对映异构体组成。

对于将外消旋混合物分离成两种纯对映异构体存在大量方法。对于这方面的进一步信息，可以尤其参考由Dekker出版的R.A.Sheldon(1993)的教材“Chirotechnology”。

可以提及的这样的方法的实例包括：

-基于物理性质差异的分离

-基于使用生物技术方法（全细胞，酶等）的分离

-基于使用色谱方法的分离

-基于形成非对映异构体(盐，添加手性中心)的分离。

至今已经描述了若干方法可以分离二氢-1,3,5-三嗪的两种对映异构体。这些对映异构体例如已经通过形成非对映异构体盐(WO2004/089917)、通过粒径受控结晶(PCT/EP2009/059769)和通过优先结晶(PCT/EP2010/054037)分离。

之前描述的涉及形成非对映异构体的方法特异于某些手性试剂。特别地，该方法需要期望的非对映异构体盐以选择性地结晶从而从介质中回收，但这不是利用所有手性试剂的情形。用于这种方法的最有效手性试剂如二-O,O’-对甲苯甲酰-L-酒石酸十分昂贵并且不如酒石酸那么容易获得。而且，用于这种方法的原料是以其游离碱形式的三嗪衍生物，并且由于常规制备路线导致产生三嗪衍生物的盐酸盐，这种方法必需地暗示需要从相应的盐酸盐再形成游离三嗪衍生物的步骤。

在本申请内容中，申请人令人惊讶地发现一种通过形成非对映异构体盐用于分离三嗪衍生物的对映异构体的新方法，涉及酒石酸作为手性试剂。相比于之前描述的方法，这种方法提供以高收率分离对映异构体，具有更低的杂质和更低的费用。现有技术方法的主要缺陷实际上通过直接从三嗪的盐进行的可能性以及通过出乎意料的所需二氢-1,3,5-三嗪盐的结晶而被克服。

发明内容

本发明的方法涉及分离下式(I)的三嗪衍生物的对映异构体的步骤：

其中：

R₁、R₂、R₃和R₄独立地选自以下基团：

-H；

-(C1-C20)烷基，其可选地被以下基团取代：卤素，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)环烷基；

-(C2-C20)烯基，其可选地被以下基团取代：卤素，(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基；

-(C2-C20)炔基，其可选地被以下基团取代：卤素，(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基；

-(C3-C8)环烷基，其可选地被以下基团取代：(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基；

-(C3-C8)杂环烷基，其带有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且可选地被以下基团取代：(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基；

-(C6-C14)芳烷基(C1-C20)，其任选地被以下基团取代：氨基，羟基，硫醇基(硫代,thio)，卤素，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C5)烷硫基，(C1-C5)烷氨基，(C6-C14)芳氧基，(C6-C14)芳烷氧基(C1-C5)，氰基，三氟甲基，羧基，羧甲基或羧乙基；

-(C6-C14)芳基，其任选地被以下基团取代：氨基，羟基，硫醇基，卤素，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C5)烷硫基，(C1-C5)烷氨基，(C6-C14)芳氧基，(C6-C14)芳烷氧基(C1-C5)，氰基，三氟甲基，羧基，羧甲基或羧乙基；或