[发明专利]难溶性药物的溶解性改善制剂

说明书

技术领域

本发明涉及用于提高难溶性药物的口服吸收性的溶解性改善制剂、其制备方法和改善溶解性的方法。

背景技术

口服给予分子内具有极性基团的难溶性药物时，由于其在消化道内pH条件下的溶解性低，存在着口服吸收性降低的情形。特别是许多分子内具有酸性基团的化合物，pH越降低则溶解性越减小，呈难溶性，因此口服给药时在胃内无法高效率地从制剂中溶出，而且还有时即使暂时溶出也会马上析出，口服吸收性低成为问题。

作为改善难溶性药物的口服吸收性的方法之一，已知有形成固体分散体的方法。但是，由于固体分散体是将微细化的难溶性药物担载在基质中制备而成，因此在固体分散体中难溶性药物以非晶状态存在，颗粒的表面能高，物理稳定性差(非专利文献1)。另外，当为固体分散体时，仅凭现有的交联羧甲纤维素钙或低取代羟丙基纤维素等崩解剂，无法显示出足够的崩解性(专利文献1)。

鉴于上述情况，作为改善难溶性药物的口服吸收性的方法，人们期待着开发除形成固体分散体以外的方法。

作为改善难溶性药物的溶解性的其他方法，人们进行了各种研究。例如，当难溶性药物为分子内具有酸性基团的化合物时，有人报道了下述制剂：(1)通过使难溶性药物形成盐来改善溶解性的制剂(专利文献2)；以及(2)通过混合碱剂使难溶性药物附近形成碱性环境来改善溶解性的制剂(专利文献3～5、非专利文献2)等。

但是，专利文献2中记载着：通过使难溶性药物形成盐，即使在pH7的水中的溶解性有所改善，但口服给药后在胃的酸性pH条件下也会发生药物的析出。

专利文献3的制剂是对含有难溶性药物的制粒物从外部添加碱剂制备而成，而非专利文献2的制剂是将包含难溶性药物、碱剂的混合物直接压片，所以只局限于含有难溶性药物的制粒物内来混合碱剂，因此与仅使制粒物内形成碱性环境时相比，必需使制剂整体形成碱性环境，制备难溶性特别高的药物的制剂时，必需混合大量的碱剂，而这并不适合。

另外，专利文献4和5的制剂是将难溶性药物、碱剂和崩解剂一起制粒，因此崩解时制粒物自身崩解，从而使碱剂自难溶性药物的附近分散，有可能失去适于难溶性药物溶解的环境。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开98/29137号小册子；

专利文献2：国际公开2006/100281号小册子；

专利文献3：国际公开2009/048940号小册子；

专利文献4：国际公开2007/061415号小册子；

专利文献5：日本国申请公开平3-240729号；

非专利文献

非专利文献1：“経口投与製剤の設計と評価”，178页，1995年；

非专利文献2：药剂学，69卷，5号，329～335页，2009年。

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的目的在于提供：难溶性药物的溶解性得到改善、其结果口服吸收性也得到改善的制剂。

解决课题的方法

本发明人等发现：通过在含有分子内具有极性基团(酸性基团或碱性基团)的难溶性药物、pH调节剂(碱剂或酸)和表面活性剂的制粒物中混合崩解剂，可以得到该难溶性药物的溶解性得到改善的制剂，完成了下述发明(以下，还称作“本发明的溶解性改善制剂”)。

(1) 固体制剂，其特征在于，含有：

(A) 制粒物，该制粒物含有1)分子内具有酸性基团的难溶性药物、2)碱剂和3)表面活性剂，且实质上不含崩解剂；以及

(B) 仅存在于上述制粒物外部的崩解剂。

(2) 上述(1)所述的固体制剂，其中，酸性基团为选自羧基、磺基、亚磺基、膦酰基和酚式羟基的一种以上。

(3) 上述(2)所述的固体制剂，其中，酸性基团为羧基。

(4) 上述(3)所述的固体制剂，其中，上述难溶性药物为式(I)所示的光学活性化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物，

[化学式1]

(式中，R1表示卤原子或C1-C3烷氧基；R2表示C1-C8烷基；R3表示C1-C8烷基；R4和R5分别独立表示氟原子或氯原子；R6表示C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；带有＊的碳原子为不对称碳)。