[发明专利]用于单卤代甲基基团转移的基于锍离子的亲电试剂、其制备和用途

说明书

本发明提供了亲电单卤代甲基化试剂、其制备方法和使用该试剂制备单卤代甲基化的生物活性化合物的方法。

单氟甲基(CH₂F)是各种生物活性有机分子中很重要的结构部分。近来已经出现对二-和单氟甲基化的化合物作为有机生物活性化合物的研究。因此，已经开发了多种结构多样的含-CH₂F的药物，如：氟喹酮、氟替卡松丙酸酯(Jinbo Hu;Wei Zhang;Fei wang;Chem.Commum.,2009,7465-7478)、麻醉七氟烷和氟替卡松糠酸酯。单氟甲基化部分有效地和选择性地引入到有机分子中通常直接地使用CH₂FBr进行或间接地使用诸如CH₂BrI或CH₂ClI等的试剂进行。这些化合物被称作哈龙或氟里昂(HCFC)，它们是氯氟烃(CFC)的子类。

此类化合物的用途包括制冷剂、发泡剂、医疗应用中的推进剂和脱脂溶剂(M.Rossberg et al.“Chlorinated Hydrocarbons”in Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry2006,Wiley-VCH、Weinheim)。

不幸的是，由于它们的高稳定性，它们不像许多工业化学品一样在低层大气中分解。实际上它们逐渐积累并最终升至平流层。平流层中的紫外辐射使CFC解体，且释放出的氯原子或溴原子破坏臭氧层。因此，根据蒙特利尔议定书，该类化合物的制造被逐步淘汰(Pool,R.1989.Replacements for CFCs have proven elusive.Science242:666)。根据蒙特利尔议定书，同意在2015年开始减少消耗臭氧的化学品的消费和生产。因此，需要备选的试剂代替使用消耗臭氧层的试剂来进行单氟甲基化。

近来，Prakash等人报道了用于⁺CH₂F直接转移的新的亲电单氟甲基化试剂(S-单氟甲基-S-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基锍三氟甲磺酸盐和四氟硼酸盐)(G.K.Surya Prakash;Istvan Ledneczki;Sujith Chacko;George A.Olah;Org.Lett.,vol.10,No.4,2008)，此试剂是昂贵的，这主要是由于取代基1,2,3,4-四甲基苯的成本。

这些试剂(S-单氟甲基-S-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基锍四氟硼酸盐和三氟甲磺酸盐)在含有“CH₂F”部分的生物活性化合物的制备中成功地进行了试验，如我们的共同未决专利申请PT105139中所报道。

根据本发明，我们现在已经发现，令人惊奇的是可以用其它取代的甲基基团-CH₂X制备相同的试剂。尤其重要的是其中X为“好的离去基团”的试剂，所述好的离去基团如：氟、氯、溴、碘、磺酸酯、磷酸酯等。“离去基团”是指带着一对电子离开的分子碎片。我们优选使用好的离去基团，例如，如本领域人员所清楚的为弱碱的离去基团。好的离去基团通常具有低的pKa。这样，优选pKa≤2或pKa≤0。-1至-10或更低的pKa通常是合适的。“好的离去基团”例如是强酸的共轭碱和弱碱。

在有机生物活性化合物的合成中，这些试剂可以用于将CH₂X部分如CH₂F、CH₂Cl、CH₂Br、CH₂I等有效地和选择性地引入有机生物活性化合物中或引入中间体中。在反应中产生中间体的情况下，终产物通过中间体的引入基团-CH₂X转化为期望的卤代甲基而产生。

本发明旨在解决提供将–CH₂X部分引入底物中的备选试剂的问题。我们已发现，这可以例如通过制备和使用表1中所示通式的试剂来实现。

根据本发明的一个方面，提供了通式A、B、C或D的化合物

通式A

其中：

●X=F、Cl、Br、I、磺酸酯、磷酸酯或其它离去基团