[发明专利]作为脂氧素(ALX)受体激动剂的羟基化氨基三唑衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及式(I)的羟基化氨基三唑衍生物及其作为药物的用途。本发明亦涉及相关方面，该等方面包括制备化合物的方法、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物及尤其其作为脂氧素(ALX)受体激动剂的用途。

背景技术

ALXR(别名脂氧素A4受体、FPRL1、FPR2；已在WO2003/082314中揭示为核苷酸序列SEQ ID NO:1及氨基酸序列SEQ ID NO:2)为G蛋白偶合受体家族的成员。发现ALXR可对高浓度的甲酰基-甲硫胺酸-白胺酰基-苯丙胺酸肽作出反应介导钙移动(calcium mobilisation)。此外，发现脂质代谢物即脂氧素A4(LXA4)及其类似物以高亲和力结合ALXR且增加ALXR转染细胞中花生四烯酸产生及G蛋白活化(Chiang等人，Pharmacol.Rev.,2006,58,463-487)。已在各种动物疾病模型中评估LXA4的作用；且证明LXA4具有有效的消炎及促消退活性。LXA4或衍生物或稳定类似物显示活体内活性的疾病模型为例如皮肤发炎、背侧气囊(dorsal air pouch)、局部缺血/再灌注损伤、腹膜炎、结肠炎、系膜增殖性肾炎、胸膜炎、哮喘、囊肿性纤维化、败血症、角膜损伤、血管生成、牙周炎、角叉菜胶诱导的痛觉过敏及移植物抗宿主疾病(GvHD)(Schwab及Serhan,Current Opinion in Pharmacology,2006,414-420)。ALXR亦被鉴定为包括以下的各种肽的功能性受体：朊病毒蛋白片段、源自人类免疫缺乏病毒(HIV)-1_LAI病毒株的gp120的肽及类淀粉蛋白-β1-42(Ab42)(关于综述，参见Le等人，Protein Pept Lett.,2007,14,846-853)，且已提出其以数种关键方式参与阿兹海默氏症(Alzheimer's Disease，AD)的发病机制(Yazawa等人，FASEBJ.,2001,15,2454-2462)。活化巨噬细胞及微神经胶质细胞上的ALXR引发G蛋白介导的信号传导级联，其增加定向细胞迁移、吞噬及介体释放。此等事件可解释以下现象：单核细胞募集于过度产生及积累Ab42的AD脑患病区中的老年斑附近。尽管可认为白血球积累于组织损伤部位处为一种旨在清除有害因子(noxious agent)的先天性宿主反应，但经活化的单核吞噬细胞亦释放各种可能对神经元有毒的物质(诸如超氧阴离子)。因此，ALXR可介导AD脑中由Ab42引发的促炎反应且加剧疾病恶化。亦已报导Humanin(HN)(一种具有神经保护能力的肽)与单核吞噬细胞及神经元细胞株上的Ab42共有人类ALXR，且已提出HN的神经保护活性可能归因于其竞争性占据ALXR(Ying等人，J.Immunol.,2004,172,7078-7085)。

ALXR激动剂的生物特性包括(但不限于)单核细胞/巨噬细胞/微神经胶质细胞/树突状细胞迁移/活化、嗜中性白血球迁移/活化、调节淋巴细胞活化、增殖及分化、调节发炎、调节细胞因子产生及/或释放、调节促炎性介体产生及/或释放、调节免疫反应。

本发明提供羟基化氨基三唑衍生物，其为人类ALX受体的非肽激动剂。化合物适用于预防或治疗对ALX受体调节作出反应的疾病，该等疾病诸如发炎性疾病、阻塞性气管疾病、过敏病状、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管病症、神经发炎、神经性病症、疼痛、朊病毒介导的疾病及类淀粉蛋白介导的病症(尤其为阿兹海默氏症)；此外，其适用于预防或治疗自体免疫疾病及调节免疫反应(尤其由疫苗接种所引起者)。

与WO2009/077990中所揭示的亦为ALX受体激动剂的氨基三唑衍生物相比，当在人类或大鼠血浆中测试稳定性时，本申请案的化合物显示明显改良概况。此外，令人惊讶地发现叔醇仅在其(如式(I))连接至噁唑-2-基的4位置时显示作为ALX受体激动剂的较高活性。其它所测试的杂芳基叔醇衍生物活性明显较小。此与WO2009/077990中所揭示的对于各种不同杂芳基均显示较高活性的乙酰基衍生物相反。

其它氨基三唑衍生物揭示于WO2010/143158及WO2010/143116中；氨基吡唑衍生物作为ALX受体激动剂已描述于WO2009/077954中。

发明内容

下文呈现本发明的各种实施例：

1)本发明涉及式(I)的羟基化氨基三唑衍生物，

其中：