[发明专利]靶向破骨细胞相关蛋白涎免凝集素-15的抗体

说明书

[技术领域]

本发明涉及可用作用于异常骨代谢的治疗和/或预防剂的物质。本发明还涉及药物组合物例如抗体和编码该抗体的多核苷酸。此外，本发明涉及治疗和/或预防异常骨代谢的方法。

[背景技术]

已经知道骨是通过重复形成和吸收而不断重建以改变其自身形态并维持血钙水平的动态器官。健康的骨维持通过成骨细胞的骨形成和通过破骨细胞的骨吸收之间的平衡，并且骨量维持不变。相比之下，当骨形成和骨吸收之间的平衡丧失时，发生异常骨代谢例如骨质疏松症(Endocrinological Review (内分泌学综述), (1992) 13, 第66-80页; Principles of Bone Biology (骨生物学原理), Academic Press, New York, (1996) 第87-102页)。

作为调节骨代谢的因子，许多全身性激素和局部细胞因子已经被报道，并且这些因子彼此协作，以形成和维持骨(Endocrinological Review (内分泌学综述), (1992) 13, 第66-80页; Endocrinological Review (内分泌学综述), (1996) 17, 第308-332页)。作为由于老化引起的骨组织变化，骨质疏松症的发生广为人知，但其发生机制包括多种因子，例如性激素分泌的减少和激素受体异常、骨中细胞因子局部表达变化、老化基因的表达以及破骨细胞或成骨细胞分化失败或功能异常，因此很难将其视为一种简单的与年龄相关的生理现象。原发性骨质疏松症主要分为由于雌激素分泌减少引起的绝经后骨质疏松症和由于老化引起的老年性骨质疏松症，但对骨形成和骨吸收调节机制的基础研究的进步是阐明其发生机制和开发用于其的治疗剂所必需的。

破骨细胞是造血干细胞衍生的多核细胞，并且通过在破骨细胞粘附的骨表面上释放氯离子和氢离子，破骨细胞酸化骨表面与破骨细胞之间的间隙，并且还分泌其为酸性蛋白酶的组织蛋白酶K等(American Journal of Physiology, (1991) 260, C1315-C1324)。这引起磷酸钙的降解、酸性蛋白酶的激活和骨基质蛋白的降解，从而造成骨吸收。

已经发现破骨细胞前体细胞通过用RANKL (NF-κB配体的受体激活剂)刺激而分化成为破骨细胞，所述RANKL在存在于骨表面的成骨细胞/基质细胞的细胞膜上表达(Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America (美国国家科学院院刊), (1998) 95, 第3597-3602页; Cell, (1998) 93, 第165-176页)。已经揭示RANKL是由成骨细胞/基质细胞产生的膜蛋白。其表达受骨吸收因子调控，RANKL诱导破骨细胞前体细胞分化为多核的破骨细胞等(Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America (美国国家科学院院刊), (1998) 95, 第3597-3602页; Journal of Bone and Mineral Research (骨与矿物质研究杂志), (1998) 23, S222)。此外，已经发现无RANKL的基因敲除小鼠出现骨硬化症样疾病，因此，已经证实RANKL为生理学上的破骨细胞分化诱导因子(Nature, (1999) 397, 第315-323页)。

作为用于治疗骨代谢疾病或缩短治疗持续时间的药物，二膦酸盐、活性维生素D₃、降钙素及其衍生物、激素制剂例如雌二醇、SERM (选择性雌激素受体调节剂)、依普黄酮(ipriflavone)、维生素K₂(四烯甲萘醌)、PTH (甲状旁腺素)制剂、钙制剂等被使用。然而，这些药物并不总是呈现令人满意的治疗效果，需要开发具有更有效的治疗效果的药剂。