[发明专利]用于阴道干燥的具有直接和延迟效应的多用途凝胶

说明书

本发明涉及凝胶形式的局部阴道组合物，其含有从牛初乳提取的免疫介质、生长因子、趋化因子和抗菌/抗病毒因子，以及任选地具有补充活性的其他成分。

现有技术

在生理条件下，阴道生态系统是通过以下密切相互依赖的因素来调节的微生物菌群的动态平衡：激素平衡、pH和免疫反应。阴道壁的细胞在保持所述平衡中起重要作用，尤其是上皮的表面和中间层，其增殖和成熟与激素相关。

阴道粘膜通常被液体润湿，经检查可见为由血浆渗出液、宫颈粘液和前庭腺分泌物组成的澄清分泌物。所述液体还含有抗微生物物质，这使得其具有保护性界面的功能。5%的阴道分泌物由阴道渗出液和95%的宫颈粘液以及流入阴道的分泌物组成。粘液通过机械作用来防止微生物定殖，通过其粘度和洗脱性质，并且由于粘液含有抗体(IgG和IgA)、细胞因子和抗菌因子。

“阴道干燥”是在绝经年龄所常见的疾患；当阴道干燥影响育龄患者时，它不太常见但是同样令人不快。

绝经期雌激素过少(menopausal hypoestrogenism)和泌尿习惯是老年妇女中的普遍因素，然而在育龄妇女中这些原因也可能是使用低剂量组合雌二醇-孕激素避孕药、卫生棉条、应激等。

特别是在性交期间，症状由疼痛、刺痛和瘙痒组成，并且倾向于持续存在。巴多林氏腺和尿道旁腺(Skene’s gland)应产生粘液；这是作为“润滑液体”所必需的，其对于性交的正常表现是有用的。然而，当存在病症时，其生成不会发生，由此引起患者不适。阴道和阴门润滑差通常在妇女中引起一系列病症，例如刺痛、瘙痒和性交困难。即使对于适度的刺激性刺激，也存在更高的敏感性，并且阴道病和阴道炎的发作更为常见。所述病症往往与尿刺痛形式的排尿障碍相关。常见的阴道镜检查发现是宫颈粘膜碘试验(Schiller Test)中的不规则碘吸收。

已经提出将多种基于激素的药物用于这些病症的治疗。不幸的是，对于所有这些产品，怀疑乳腺肿瘤、尤其是粉刺性癌(comedocarcinoma)的发病率增加。已经提出基于植物雌激素的很多产品，但是在下面这些情况下也存在乳腺癌风险的科学证据：与对照相比，大豆异黄酮诱导97%鼠MCF-7肿瘤株增殖。

因此，存在对基于天然物质的产品的需求，所述基于天然物质的产品：

-不会改变阴道生态系统但是有助于恢复和保持平衡，以及加强其防御；

-在类似于生理学阴道分泌物的凝胶制剂中存在并且立即缓解，同时促进重建和保持粘膜的完整性；

-迅速释放部分活性成分并且在缓慢基础上部分释放，以便产生涵盖连续施用期间的长期持续的治疗效果。

发明描述

现已发现，这些目标是通过含有初乳级分作为活性成分的制剂来实现的，所述初乳级分富含免疫球蛋白、生长因子、趋化因子和抗菌/抗病毒因子，部分为游离、促进释放(prompt-release)形式并且部分为控制释放形式，优选包囊化于粘膜附着性微珠中。

粘膜附着性微球可以以名称商购获得，或者可以根据WO2010060886制备。

本发明的组合物优选含有其他成分，尤其是泛醇、甜菜碱、丝胶蛋白、维生素E、迈耶独行菜(Lepidium mehenii)(玛咖(Maca))提取物以及芦荟(Aloe vera)。

本发明的组合物有利地用于治疗绝经前、绝经期和切除子宫的妇女、青少年女孩、产后或哺乳期妇女、患有应激相关干燥的妇女以及过度使用不平衡的局部治疗的妇女。

可用于本发明凝胶中的初乳级分可从牛初乳获得，尤其是来自荷斯坦(Holstein)(佛里斯(Friesian))奶牛和格恩西(Guernsey)奶牛的牛初乳。已经显示，这些奶牛产出的初乳具有最高浓度生长因子、免疫调节剂、趋化因子和抗菌/抗病毒因子。奶牛优选产犊第二次或第三次。优选在产犊后第5和第6小时之间收集初乳(初乳5H)，因为发现活性物质的最高浓度在该时间段内。在第1小时收集的初乳含有较低浓度的活性物质，而自第6小时起活性因子急剧下降(产犊后24小时仅存在15%)。

对所收集的初乳5H进行以下测试：肺结核、对细胞培养物的细胞毒性、支原体、朊病毒以及人和牛病毒。

乳房乳池(udder cistern)中的初乳几乎无菌，但是一旦挤奶，尽管采用了所有预防措施，由于生长因子浓度高，其细菌计数在冻融期间非常迅速地增加，鉴于在最初几个小时初乳的高密度，这是相当缓慢的过程(图1)。