[发明专利]新三唑化合物III

说明书

本发明涉及对GABA Aα5受体具有亲合性和选择性的1，2，3-三唑-咪唑化合物、它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为药物的用途。

本发明涉及式(I)的化合物和其药用盐和酯，

其中X、R¹、R²和R³与下面和权利要求中的描述相同。

主要抑制性神经递质即γ-氨基丁酸(GABA)的受体分成两种主要类别：(1)GABAA受体，其是配体门控离子通道超家族的成员，和(2)GABAB受体，其是G-蛋白连接的受体家族的成员。GABA A受体配合物是膜结合的杂五聚体蛋白聚合物，其主要由α、β和γ亚单位组成。目前已经克隆并且测序了GABA A受体的总共21个亚单位。三种类型的亚单位(α，β和γ)是构造重组GABA A受体所需要的，所述重组GABA A受体最接近地模拟从哺乳动物脑细胞中得到的天然GABA A受体的生物化学的、电生理学的和药理学的功能。有强有力的证据表明苯并二氮杂结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟典型I型苯并二氮杂受体(BzR)亚型的许多作用，而α2β2γ2，α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称作II型BzR(R.M.McKernan，P.J.Whiting，见Recombinant Cell Surface Receptors：Focal Point for Therapeutic Intervention，M.J.Browne(编辑)(1997)第8章：155-173，R.G.Landes Co.，Austin，TX)。

已经由McNamara和Skelton(Psychobiology，1993，21：101-108)显示：苯并二氮杂受体逆激动剂β-CCM增强在Morris水迷宫(watermaze)中的空间学习力。但是，β-CCM和其他常规苯并二氮杂受体逆激动剂是促惊厥药或惊厥药，这阻止了它们用作人的认知增强药。此外，这些化合物在GABA A受体亚单位内是非选择性的，而在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点处相对没有活性的GABA Aα5受体部分或全部逆激动剂可以被用来提供药物，其可以用于在降低或没有促惊厥活性的情况下增强认知。还可以使用GABA Aα5逆激动剂，其在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点处不是没有活性，但是其对于含α5的亚单位是功能选择性的。然而，优选对于GABA Aα5亚单位是选择性并且在GABA Aα1，α2和α3受体结合位点处相对没有活性的逆激动剂。

已经发表了文献以建立GABA Aα5亚单位和中枢神经系统的各种疾病的治疗之间的联系(Neuroscience Letts.(2005)381：108-13，Neuropsychobiology(2001)43(3)：141-44，Amer.J.Med.Genetics(2004)131B：51-9，Autism(2007)11(2)：135-47，Investigacion Clinica(2007)48：529-41，Nature Neuroscience(2007)10：411-13，Neuroscience Letts.(2008)433：22-7，Cell(2008)135：549-60)。

本发明的目的在于式(I)化合物及它们的药用盐和酯，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在治疗或预防涉及GABA Aα5的疾病中的应用。本发明的化合物优选是GABA Aα5的逆激动剂。