[发明专利]包含NSAID和环糊精的新型药物制剂

说明书

本发明涉及一种喷雾剂/气溶胶形式的药物组合物，所述药物组合物能够用来递送令人不快的化合物，例如NSAID。特别而言，本发明涉及一种氟比洛芬类喷雾剂。

氟比洛芬是用于治疗炎症和疼痛的非甾体抗炎药物(NSAID)的苯基链烷酸衍生物家族的成员。因其抗炎作用，其主要用于治疗类风湿性关节炎。

氟比洛芬非常难溶于低pH水溶液，并且其溶解性随pH的增加而略微增加。氟比洛芬在不同的有机溶剂中具有不同的溶解性。氟比洛芬的不同的形式和应用已得到开发，例如用于治疗咽喉痛的氟比洛芬锭剂。含有氟比洛芬的口腔洗剂以及递送低水平(<0.5%w/v)该活性物质的口腔喷雾剂也已得到开发。

已经知道氟比洛芬在口腔前庭(口腔)中产生灼伤感。这种与氟比洛芬相关的灼伤感令人极为不快，根据浓度，其会在咽喉后部引起刺痛感，并引起咳嗽、哽喉、发痒或刺激。期望的是减轻含氟比洛芬产品的这种“灼伤感”，而在此领域中已进行了许多工作。例如，已进行了许多努力来开发用各种香味剂来遮掩灼伤感的香味剂。咽喉后部味觉感受器的缺乏及香味剂无法有效掩盖灼伤感似乎确认了需要解决的问题是氟比洛芬对咽喉后部的痛觉感受器的刺激作用。

环糊精是作为糖类聚合物的一族化合物。这些糖衍生物由不同数量的结合在一起形成环寡糖的糖形成。如下可以看出，α-CD由6元糖环构成，而β-CD和γ-CD分别由7元和8元糖环构成。通过酶转化由淀粉制造环糊精。环结构为环糊精分子提供了巨大的表面积，并且还可使其他较小的分子进入其中以形成包合复合物；这为环糊精带来了无尽的潜在用途。

环糊精通过“包封”其他分子而形成复合物的能力在例如药物递送系统中具有诸多应用。

本发明提供一种与当前可获得的组合物相比明显更高的单位流体体积的NSAID浓度。

根据本发明的第一方面，提供一种液体组合物，所述液体组合物包含NSAID和一种或多种环糊精的水溶液。

通常，NSAID选自由布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、萘普生组成的组。优选的是，NSAID可以选自酮洛芬或氟比洛芬。最优选的是，NSAID为氟比洛芬。

环糊精可以选自α、β、γ环糊精及其衍生物。用于本发明的环糊精包括天然环糊精及其衍生物，包括烷基化的和羟基烷基化的衍生物，并且特别关注的是带有糖残基的支化环糊精衍生物。此处特别有用的是α、β、γ环糊精的羟乙基醚、羟丙基醚(包括2-羟丙基醚和3-羟丙基醚)和二羟丙基醚，它们对应的混合醚以及与甲基或乙基进一步混合的醚，如α、β、γ环糊精的甲基-羟乙基醚、乙基-羟乙基醚和乙基-羟丙基醚。此处所使用的具体的环糊精衍生物包括甲基α环糊精、羟乙基α环糊精、羟丙基α环糊精、二羟丙基α环糊精、甲基β环糊精、羟乙基β环糊精、羟丙基β环糊精、二羟丙基β环糊精、甲基γ环糊精、羟乙基γ环糊精、羟丙基γ环糊精和二羟丙基γ环糊精。

NSAID与环糊精之比为1:0.5～1:1.5。该比率可以为1:0.7～1:1。优选的比率为1:0.87。为避免不清楚，NSAID与环糊精之比为摩尔比。

所述组合物包含至少1%w/v水平的NSAID。所述组合物可以含有1%～5%w/v。所述组合物优选含有不超过3.2%的NSAID。所述组合物含有的NSAID的非常优选量可以是1.6%w/v。在替代性实施方式中，优选NSAID的量为3.13%。

通常，组合物含有缓冲剂。术语“缓冲剂”是指药学上可接受的赋形剂，其有助于将溶液的pH保持在缓冲系统特有的特定范围内。例如，缓冲剂以约0.03%～约5.0%w/v或者以约0.1%～约2.0%w/v的浓度存在。药学上可接受的缓冲剂的非限制说明性实例包括磷酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、氨基酸和马来酸盐。特别优选的缓冲剂为正磷酸氢二钠、柠檬酸或其组合。

优选的实施方式中的组合物的pH通常为约6～约9。通常，液体制剂的pH为约7.4。作为另外一种选择，液体制剂的pH可以选自以下范围：6.5～8.5；7.0～8.0；和7.2～7.6。

所述组合物可以还含有增稠剂，例如羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠或羟基丙基纤维素。

还可以存在微量的其他成分，例如pH调节剂(例如碱，如NaOH)、乳化剂或分散剂、防腐剂、甜味剂和香料。

本发明的优选组合物包含：

(a)1%～5%的氟比洛芬；

(b)5%～10%的一种或多种α、β、γ环糊精及其衍生物；

(c)至多5%的一种或多种水性缓冲剂；

(d)80%～90%的水。