[发明专利]通过二硫化物的氢化制备芳香族硫醇衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种用于制备作为有用药物活性化合物的2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己基羰基氨基]-苯基]酯的方法。

已经证明，2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]酯在人(de Grooth等，Circulation，105，2159-2165(2002))和兔(Shinkai等，J.Med.Chem.，43，3566-3572(2000)；Kobayashi等，Atherosclerosis，162，131-135(2002)；以及Okamoto等，Nature，406(13)，203-207(2000))中是CETP活性的抑制剂。已经证明，2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]酯在人(de Grooth等，上述)和兔(Shinkai等，上述；Kobayashi等，上述；Okamoto等，上述)中提高血浆HDL胆固醇。此外，已经证明，2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]酯在人(de Grooth等，上述)和兔(Okamoto等，上述)中降低LDL胆固醇。此外，2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]酯在兔(Okamoto等，上述)中抑制动脉粥样硬化的进展。

在第一实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I”)的化合物的方法：

其中X¹、X²、X³和X⁴各自独立地是氢、(C₁-C₈)烷基、芳基、杂芳基、-OR^a、-O-C(＝O)R^b、-NHR^c、-NH-C(＝O)R^d或-NR^e₂；或

两个相邻的取代基(即X¹和X²或X²和X³或X³和X⁴)与它们连接的碳原子一起形成任选包括选自O、NH和S中的附加的杂原子的四、五或六元环烷基环，其中此处所述的四、五或六元环烷基环任选被一至三个独立地选自(C₁-C₈)烷基或芳基的取代基取代；

R^a、R^b、R^c和R^d独立地是(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₈)环烷基、芳基或杂芳基；

每个R^e独立地是氢、(C₁-C₈)烷基或芳基；

所述方法包括：使式(II”)的化合物：

其中X^1’、X^2’、X^3’和X^4’各自独立地是氢、(C₁-C₈)烷基、芳基、杂芳基、-OR^a、-O-C(＝O)R^b、-NHR^c、-NH-C(＝O)R^d或-NR^e₂；或

两个相邻的取代基(即X^1’和X^2’或X^2’和X^3’或X^3’和X^4’)与它们连接的碳原子一起形成任选包括选自O、NH和S中的附加的杂原子的四、五或六元环烷基环，其中此处所述的四、五或六元环烷基环任选被一至三个独立地选自(C₁-C₈)烷基或芳基的取代基取代；且

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、X¹、X²、X³和X⁴是如上所定义的，

与H₂在非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应。