[发明专利]包含HMG-COA还原酶抑制剂和阿司匹林的药物复合制剂

说明书

技术领域

本发明涉及用于预防或治疗心血管疾病的包含HMG-CoA还原酶抑制剂和阿司匹林的药物复合制剂，其具有改善的稳定性并且允许准确的质量验证。

背景技术

高脂血症代表一种病症，其中在血浆中的脂质（如胆固醇、甘油三酯等）水平异常升高。高脂血症，尤其是高胆固醇血症，会诱导动脉血栓形成，从而导致动脉硬化，其中由于脂质的积累，动脉壁会变厚。动脉硬化是临床上重要的，因为它可以导致心血管疾病如缺血性心脏病、心绞痛、和心肌梗死。可以通过治疗高胆固醇血症来预防动脉硬化，这是因为后者与前者是密切高度相关的。

高脂血症或在血浆中脂质的升高水平相关于心血管疾病和动脉硬化的发生频率的增加。更具体类型的高脂血症可以包括高胆固醇血症、家族性β型高脂蛋白血症、糖尿病性异常脂肪血症、相关于肾病的异常脂肪血症、家族性复合高脂血症等。高胆固醇血症导致在血浆中低密度脂蛋白（LDL）-胆固醇和总胆固醇的升高水平。LDL转运在血液中的胆固醇。另外，家族性β型高脂蛋白血症，还称为III型高脂血症，其特征在于在血浆中βVLDL（非常低密度脂蛋白）的积累。此外，这种症状涉及由异常同型，载脂蛋白E2，代替正常载脂蛋白E3。糖尿病性异常脂肪血症引起多种脂蛋白紊乱，包括VLDL-胆固醇的过度产生、VLDL甘油三酯的异常脂解、LDL-胆固醇受体的降低的活性、频繁发生III型高脂血症，等等。相关于肾病的异常脂肪血症并不容易治疗，并且它的经常发生的实例可以包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症。家族性复合高脂血症分为多种表型的高脂血症，即，类型IIa、IIb、IV、V或高β型载脂蛋白血症（haperapobetalipoproteinemia）。

几十年来，HMG-CoA还原酶抑制剂已用来治疗高脂血症。已知这些化合物会在人体中降低总胆固醇和LDL-胆固醇的水平以及对于一些个体会升高HDL-胆固醇的水平。在胆固醇的生物合成的早期和速率决定步骤中发生HMG-CoA到甲羟戊酸的转化。HMG-CoA还原酶的抑制，其防止甲羟戊酸产生，相关于HMG-CoA还原酶抑制剂对总胆固醇的还原和对LDL-胆固醇的影响（参见Grundi S.M.,N.Engl.J.Med.,319(1):24-32,25-26,31(1988)）。

HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括美伐他汀(美国专利号3,983,140)、洛伐他汀（还称为美维诺林；美国专利号4,231,938）、普伐他汀（美国专利号4,346,227和4,410,629）、普伐他汀内酯（美国专利号4,448,979）、velostatin和辛伐他汀（还称为斯伐他汀；美国专利号4,448,784和4,450,171）、西伐他汀（rivastatin）、氟伐他汀、阿托伐他汀、和西立伐他汀。

导致动脉硬化的另一种机制是血栓的形成。血栓的形成是通过在受伤血管中血小板和血浆凝血因子的相互作用，其还引发动脉硬化。阿司匹林用作退热药来减少发热，用作镇痛药来缓解轻微的疼痛，以及用作药剂来预防动脉血栓形成。阿司匹林（还称为乙酰水杨酸）不可逆地乙酰化血小板的环氧化酶，从而抑制血栓烷A2（TXA2）的产生，即，血小板团聚（aggragation）的衍生物，其防止在血液中的血小板团聚。

因此，HMG-CoA还原酶抑制剂和阿司匹林一起可以用于治疗各种心血管疾病如高胆固醇血症和动脉血栓形成。HMG-CoA还原酶抑制剂呈现不良的生物利用度并在胃肠道中被吸收。因此，有益的是，在胃肠道中快速释放HMG-CoA还原酶抑制剂。同时，当在胃肠道内释放时，阿司匹林可能产生不良副作用，例如，胃溃疡或胃出血，以及当在胃肠道内同时释放两者时，可能不利地与HMG-CoA还原酶抑制剂相互作用。

按照对于Warner-Lambert的Lipitor^TM的美国食品和药品监督管理局（FDA）的核准基准摘要（Summary Basis of Approval，SBA），阿托伐他汀是以多种无定形和结晶形式存在。起初，以无定形的形式来合成阿托伐他汀，但已报道，当暴露于氧时，无定形阿托伐他汀是吸湿的和不稳定的。另一方面，后来开发的晶形的阿托伐他汀显示改善的体内吸收率（即，C_max增加大约50%）。然而，它对热、水分、低pH值环境、和光是高度敏感的，需要在它的产品开发中注意选择赋形剂或添加剂。