[发明专利]记忆功能的控制和表征

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年11月5日提交的美国临时专利申请号61/410,732以及2011年9月29日提交的美国临时专利申请号61/540,926的优先权权益，各申请的内容以引用方式整体并入本文中。

背景

远事记忆的巩固依赖于时标为数分钟至数小时的突触巩固过程以及数周至数年的回路巩固(Frankland和Bontempi,2005；Squire和Bayley,2007)。长期的关联恐惧记忆巩固的过程需要海马体的早期参与，接着需要新皮质的参与；在这个过程的过程中，海马体对新皮质的影响可使海马体能够有助于记忆的长期皮质储存，而非稳定地储存记忆本身。研究已显示海马体病变损害近事记忆(在训练之后一天)，但相同病变对远事记忆(在训练之后若干周)没有影响(Anagnostaras等,1999；Bontempi等,1999；Debiec等,2002；Frankland等,2004；Kim和Fanselow,1992；Kitamura等,2009；Maren等,1997；Maviel等,2004；Shimizu等,2000；Wang等,2003；Winocur等,2009)。其它研究表明海马体记忆和皮质记忆都处于连续的相互影响中。

先前关于记忆回路的工作已涉及身体研究、药理学研究和遗传病变研究，这已极大地增强了我们对神经系统的理解，而且已遭遇某些熟知挑战；例如身体病变是高度有效的，但缺乏细胞精确性和时间精确性，并且其它方法通常涉及细胞精确性和时间精确性之间的权衡。巧妙的遗传干涉可具有细胞类型特异性(McHugh等,2007；Nakashiba等,2008)，但在天数时标上是缓慢的。药理学病变允许分钟时标上更高的时间分辨率(Kitamura等,2009；Wiltgen等,2010)，但仍慢于神经元并且通常不具有细胞特异性。需要开发能够实现细胞类型精确性和在毫秒时标上的时间控制以便研究动物记忆的方法和工具。

各种精神病状可能因记忆回路中的病症而出现。例如，健忘症(例如非分级健忘症、分级逆行性健忘症、局灶性逆行性健忘症，等)涉及不能提取某些记忆，而创伤后应激障碍(PTSD)涉及不合需要地提取恐惧记忆。PTSD是一种常见的衰弱性精神病状，其中单次受到创伤性事件会因为创伤的重复再经历而造成功能受损数年。理解构成不合需要的记忆重唤的基础的神经通路可能有助于帮助发现并筛选治疗患有这些记忆障碍的患者的药理学疗法。

本文所引用的所有参考文献(包括专利申请和出版物)均以引用的方式整体并入。

概述

本公开的方面是关于如本文所述的活动物记忆功能的控制或表征。尽管本公开不一定限于这些上下文，但本发明的实施方案可通过使用这些和其它上下文讨论实施例来加以了解。

本公开的某些实施方案是针对与记忆功能相关的被特异性靶向的回路。更具体的实施方案是关于对神经回路的时空控制以便鉴别与记忆功能(例如记忆形成和/或提取)相关并对应的特定回路目标。

本公开的具体实施方案是针对海马体中神经回路(如海马体的背侧CA1区的神经元)的时间上精确抑制，所述精确性足以干扰记忆功能。已发现神经抑制的时间精确性会有效干扰远事记忆提取，而长久抑制对远事记忆提取不具有显著影响。因此，本公开的方面是关于这种抑制的时间方面。或者或另外，用于可逆地影响记忆功能的方法可包括暂时抑制扁桃腺(例如基底外侧扁桃腺)的神经元和/或扣带回皮质(例如前扣带回皮质)的神经元。在某些实施方案中，这种抑制使用光遗传学系统进行，所述光遗传学系统涉及表达神经回路的细胞中的光活化蛋白质(例如视蛋白)。在其它实施方案中，抑制可使用直接电刺激来进行。其它实施方案允许使用时间上精确的医药品。

本公开的各个实施方案是关于光遗传学系统或方法，它将对神经回路的时间控制与可测量的量度相关联。例如，具体记忆功能可能与神经病症相关。光遗传学系统靶向个体内的神经回路以便对其进行选择性控制。光遗传学系统涉及监测个体的与神经病症相关的量度(例如症状)。以此方式，光遗传学系统可提供关于神经回路、它的功能和/或神经病症的详细信息。用于可逆地影响记忆功能的一种或多种方法可用来评价药理学剂在治疗PTSD和/或各种记忆障碍中的有效性。