[发明专利]活性蛋白酶抗性抗体Fc突变体

权利要求书

1. 一种与含IgG1野生型Fc的分子相比较对蛋白水解降解具有抗性的含修饰的Fc的分子，包含具有突变的IgG1恒定区的抗体Fc结构域，其中人IgG1的E233-L234-L235-G236序列被替换为具有G236缺失的P233-V234-A235，所述编号由EU编号所定义，并且所述含修饰的Fc的分子还包含来自野生型人IgG1序列的一种或多种替换，所述替换选自：S239D/I332E；K326A/E333A；E333A/K334A；H268F/S324T/I332E；F243L/R292P/Y300L；S239D/H268F/S324T/I332E；S267E/H268F/S324T/I332E；K326A/I332E/E333A；S239D/K326A/E333A；S267E/I332E；和G237X/S239D/I332E，其中X为A、D、P、Q或S。

2. 根据权利要求1所述的含Fc的分子，其中所述含Fc的分子对蛋白酶的降解具有抗性，所述蛋白酶能够在残基222-237（EU编号）之间切割IgG1分子。

3. 根据权利要求2所述的含Fc的分子，其中与野生型IgG1相比较，所述含Fc的分子对MMP-3、MMP-7、MMP-12、MMP-13、HNE、纤溶酶、组织蛋白酶G、胃蛋白酶、来自化脓性链球菌（Strep. Pyrongenes）的免疫球蛋白降解酶（IdeS）、或来自金黄色葡萄球菌（Staph. aureus）的谷氨酰基内肽酶I（GluV8）的降解具有抗性。

4. 根据权利要求3所述的含Fc的分子，其中与野生型IgG1相比较，所述含Fc的分子对MMP-3、MMP-7、IdeS、或GluV8中的一种或多种的降解具有抗性。

5. 根据权利要求1所述的含Fc的分子，其中所述含Fc的分子能够促进ADCP，所述ADCP在CD14 pos和/或CD11b pos血液单核细胞的存在下测量，其中所述分子包含选自SEQ ID NO: 8、10-15和17-20的序列。

6. 根据权利要求5所述的含Fc的分子，其中分子包含野生型IgG1的铰链结构域或包含SEQ ID NO: 3，所述野生型IgG1的铰链结构域被替换为具有G236缺失的P233-V234-A235，所述编号由EU编号所定义；其中另外I332E由EU编号系统所定义。

7. 根据权利要求1所述的含Fc的分子，其中所述含Fc的分子能够促进ADCC，所述ADCC在血液单核细胞的存在下测量。

8. 根据权利要求7所述的含Fc的分子，其中分子包含野生型IgG1的铰链结构域或包含SEQ ID NO: 3，所述野生型IgG1的铰链结构域被替换为具有G236缺失的P233-V234-A235，所述编号由EU编号所定义；其中另外I332E由EU编号系统所定义。

9. 根据权利要求7所述的含Fc的分子，其中所述分子包含选自SEQ ID NO: 8和10-12、和15、17-20的序列。

10. 根据权利要求1所述的含Fc的分子，其中所述含Fc的分子能够促进补体依赖性细胞毒性（CDC），所述CDC在补体的存在下通过细胞溶解测量。

11. 根据权利要求10所述的含Fc的分子，其中所述含Fc的分子包含选自SEQ ID NO: 13、14和18-20的序列。

12. 根据权利要求1所述的含Fc的分子，其中所述含Fc的分子能够以与野生型IgG2 Fc结构域可比较或更大的亲和力结合Fcγ受体。

13. 根据权利要求1所述的含Fc的分子，其中所述含Fc的分子能够以与野生型IgG1 Fc结构域可比较或更大的亲和力结合Fcγ受体。

14. 根据权利要求7所述的含Fc的分子，包含SEQ ID NO: 8。

15. 根据权利要求1-14中任一项所述的含Fc的分子，其中所述含Fc的分子为抗体或Fc融合蛋白。

16. 根据权利要求15所述的抗体，其中所述抗体结合到在肿瘤细胞、肿瘤基质、或肿瘤脉管系统上的抗原。