[发明专利]含有地夸磷索的滴眼液及其制备方法、抑制不溶性析出物产生的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种滴眼液及其制备方法，所述滴眼液为含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索(Diquafosol)或其盐的水性滴眼液(以下也简单称作“地夸磷索滴眼液”)，该滴眼液通过含有螯合剂抑制了不溶性析出物的产生。另外，本发明还涉及通过在含有地夸磷索或其盐的水性滴眼液中加入螯合剂来抑制从该水性滴眼液中产生不溶性析出物的方法。

背景技术

地夸磷索(Diquafosol)是一种嘌呤受体激动剂，也被称作P¹，P⁴-二(尿苷-5’)四磷酸或Up₄U，如专利第3652707号公报(专利文献1)所公开的那样，已知其具有促进泪液分泌的作用。另外，Cornea，23(8)，784-792(2004)(非专利文献1)中公开了通过将含有地夸磷索四钠盐的滴眼液进行滴眼给与，干眼症患者的角膜上皮损伤得到了改善。因此，可以期待地夸磷索滴眼液成为一种新的干眼症治疗剂。

另一方面，关于滴眼液，必须在制备及流通过程、以及在由患者进行的保存过程中均具有稳定的物理化学性质。特别是对于在流通过程或由患者进行保存时产生析出物这样的滴眼液，由于事后无法除去析出物，所以作为滴眼液是不理想的。另外，在制备过程中产生析出物时，虽然在对滴眼液进行过滤灭菌的过程中可以除去析出物，但是由于过滤中引起过滤过滤器堵塞，所以会产生过滤灭菌的效率变差，制备成本增加之类的问题。

作为抑制滴眼液中的析出物的产生的方法，日本特开2007-182438号公报(专利文献2)中公开了在滴眼液中添加甘油的方法等，如该文献中所记载，析出物的性质和状态根据有效成分和添加物的种类的不同而各不相同，当然抑制析出物的产生的方法也根据滴眼液的不同而不同。

专利文献1：专利第3652707号公报

专利文献2：日本特开2007-182438号公报

非专利文献1：Cornea，23(8)，784-792(2004)

发明内容

如上所述，探索具有稳定的物理化学性质的地夸磷索滴眼液及其制备方法是非常有趣的课题。

本发明人等进行了深入研究，结果发现：在地夸磷索滴眼液的保存中经时地产生不溶性析出物，进而，通过添加螯合剂，能够抑制该不溶性析出物的产生，从而完成了本发明。另外，本发明人等还发现：通过在地夸磷索滴眼液中添加作为螯合剂的乙二胺四乙酸盐，可以提高该滴眼液的保存效力。

即，本发明为一种滴眼液，所述滴眼液为含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液，通过在该滴眼液中添加螯合剂抑制了不溶性析出物的产生(以下，也简单地将其称作“本滴眼液”)。

本滴眼液中的螯合剂优选为选自乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多磷酸、苹果酸、酒石酸、肌醇六磷酸及它们的盐中的至少1种，更优选为选自乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、多磷酸及它们的盐中的至少1种，特别优选为乙二胺四乙酸的盐。

另外，本滴眼液优选滴眼液中的该螯合剂的浓度为0.001～0.1％(w/v)。

另外，本滴眼液中，地夸磷索或其盐的浓度优选为1～5％(w/v)，特别优选为3％(w/v)。

另外，本滴眼液优选螯合剂为乙二胺四乙酸的盐，滴眼液中的该螯合剂的浓度为0.001～0.1％(w/v)，滴眼液中的地夸磷索或其盐的浓度为3％(w/v)。

另外，本滴眼液优选还含有防腐剂。

另外，本发明还提供一种制备方法，是含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液的制备方法，所述制备方法包括将地夸磷索或其盐及螯合剂混合、得到不溶性析出物的产生被抑制的水溶液的步骤(以下，也简单地将其称作“本制备方法”)。

另外，本制备方法优选包括将所得水溶液用孔径大小为0.1～0.5μm的过滤灭菌过滤器进行过滤的步骤。

本发明还提供一种抑制不溶性析出物产生的方法，所述方法通过在含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液中加入螯合剂来抑制从该水性滴眼液中产生不溶性析出物。