[发明专利]炎症性疾病

说明书

本发明涉及炎症性疾病，尤其是Th-1介导的炎症性疾病的治疗。具体地，本发明涉及使用一系列组合物治疗Th-1介导的炎症性疾病，并涉及这些组合物在治疗方法中的用途。本发明延伸至佐剂，并且特别地延伸至治疗广泛种类的各种医学病况中使用的佐剂。本发明还提供了包含佐剂的药学组合物和药物，以及佐剂在治疗方法中的用途和用于引起免疫应答的用途。

对疾病的防御对所有动物的存活而言是至关重要的，用于此目的的机制是动物免疫系统。免疫系统是复杂的，并包括两个主要的部分：（i）先天免疫，和（ii）获得性免疫。先天免疫系统包括以非特异性方式保护宿主免遭侵入性生物感染的细胞和机制。参与先天系统的白细胞特别地包括吞噬细胞，比如巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞。先天系统在病原体进入宿主之前是全功能性的。

相比之下，获得性系统仅在病原体已进入宿主之后启动，在此时，其发展了特异性针对所述病原体的防御。获得性免疫系统的细胞被称为淋巴细胞，淋巴细胞的两个主要种类是B细胞和T细胞。B细胞参与产生中和抗体，所述中和抗体在血浆和淋巴中循环并形成体液免疫应答的一部分。T细胞在体液免疫应答和细胞-介导的免疫二者中都发挥作用。激活T细胞或效应T细胞有若干亚组，包括胞毒T细胞（CD8+）和“辅助”T细胞（CD4+），辅助T细胞有两种主要类型，称为1型辅助T细胞（Th1）和2型辅助T细胞（Th2）。

Th1细胞促进细胞-介导的获得性免疫应答，其应答于抗原而参与巨噬细胞的激活并刺激各种细胞因子的释放，比如IFNγ、TNF-α和IL-12的释放。这些细胞因子在获得性和先天免疫应答中影响其他细胞的功能，并导致微生物破坏。Th1应答通常对细胞内病原体，比如在宿主细胞内部出现的病毒和细菌更为有效。而Th2应答的特征在于释放IL-4，其导致B细胞激活以产生中和抗体，这导致体液免疫。Th2应答对细胞外病原体，比如位于宿主细胞外部的寄生虫和毒素更为有效。因此，体液和细胞-介导的应答提供了对抗侵入的病原体的相当不同的机制。

白细胞介素-10（IL-10），还被称为人细胞因子合成抑制因子（CSIF），是抗炎性细胞因子。其主要由单核细胞产生，在更小的范围上由淋巴细胞产生，并对免疫调节和炎症有多效性效应。IL-10下调巨噬细胞上的Th1细胞因子（比如IFNγ、TNF-α和IL-12）、MHC II型抗原和共刺激分子的表达。其还增强B细胞存活、增殖和抗体产生。此外，IL-10可阻断NF-κB活性，并参与JAK-STAT发信号途径的调节。小鼠中的敲除研究已表明在肠道中IL-10作为必须的免疫调节剂的功能，并且患有克罗恩疾病的患者对用细菌产生的重组IL-10的治疗有利地反应，这显示了该细胞因子用于阻碍人体过度免疫的重要性。

IL-10是炎症性疾病中的经验证的靶标，并且其已显示对于免疫耐受性和Th1免疫的控制而言是必须的（O’Garra et al.,2008,Immunol.Rev.,223:114-31）。在早期的临床试验中全身施用外源IL-10在各种疾病（包括风湿性关节炎，克罗恩疾病、牛皮癣和囊肿性纤维化）的治疗中显示出一些最初希望。但是，与这些早期试验关联的问题是：如所预测的，全身施用的外源IL-10不阻抑过大的Th1应答，这可能是因为IL-10的组织水平太低（IL-10的半衰期短），或因为IL-10不以正确的方式存在。因此，IFNγ、TNF-α和IL-12的浓度实际上增加至有害的水平。应当认识到，这些细胞因子是促炎性的。此外，施用太多的外源IL-10的显著的副作用是其实际上抑制了免疫系统，而不是正面地调控免疫系统，并因此导致了严重的免疫-相关的问题。应当认识到，IL-10、IL-4和TGF-β是抗炎性的。

因而，鉴于这些问题，本领域中清楚需要用于治疗Th1-介导的疾病，尤其是Th1-介导的炎性病症的改进的药物，其不会遭遇在先前IL-10试验中观察到的免疫-相关的问题。使用体内小鼠研究，本发明人研究了，非甾体类抗炎药（NSAID），比如布洛芬，对先前已用流感病毒挑战过的小鼠的作用。本发明人配制了组合高度亲脂性的药学上可接受的载体或佐剂的布洛芬，然后将其口服施用给挑战的测试小鼠。他们观察到，较之仅用油性载体或布洛芬（不在油中）施用的对照小鼠，在油性配方（即，佐剂）中的口服施用的布洛芬导致了对百分比存活比率的令人吃惊的正面作用。本发明人还用体内检验测定了存活的动物的肺中IL-10的浓度在用油性布洛芬组合物施用的小鼠中明显增加。