[发明专利]顺式3,4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮衍生物、基本上对映体纯的组合物和方法

说明书

相关申请

本申请要求2010年10月30日提交的美国临时申请61/408,572、2011年3月1日提交的美国临时申请61/448,150和2011年7月15日提交的美国临时申请61/508,434的权利。这些临时申请的公开内容通过援引包括附图在内全文加入本文。

背景技术

α酸家族中的最丰富的成员是(-)-葎草酮。之前已报告了(-)-葎草酮的绝对构型(De Keukeleire1970)，以及由(-)-葎草酮得到的顺式和反式异-α酸的绝对构型的确定(De Keukeleire1971)。

对所谓的‘还原的异-α酸’—由顺式和反式异-α酸得到的还原产物—进一步归类。此附加归类取决于饱和键的位置和饱和度。由仅将C6羰基还原成羟基而得的化合物种类被统称为rho异-α酸(RIAAs)。四氢异-α酸(THIAA)类总体是指仅两个异戊二烯基均为饱和的那些化合物。相似地，六氢-异-α酸(HIAA)总体是指异-α酸的还原衍生物，其包含在C6的羟基和两个异戊二烯基部分的饱和。由于各种短链脂肪酸参与相应间苯三酚（phlorglucinol）的生物合成途径中，除了顺式和反式非对映体的存在之外，在这三类中的每类内还有各种同类物(Wang2008)。间苯三酚类是作为异-α酸前体的α酸的常用前体，该异-α酸转而是还原的α异-酸的前体。

近来已表明还原的异-α酸在各种体外和鼠科模型中在肥胖症、血脂异常和炎症的治疗中具有有益效果。rho异-α酸的同类物和立体异构体的混合物–称为RIAA–呈现出在被肿瘤坏死因子α(TNF-α)-刺激的成熟3T3-L1脂肪细胞中的抗炎活性以及在分化3T3-L1脂肪细胞中的脂质形成活性(Babish2010)。

四氢异-α酸的同类物和立体异构体的混合物–称为THIAA–在体外抑制脾酪氨酸激酶(Syk)、布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)和糖原合酶激酶3β(GSK3β)的活性以及β-连环蛋白的磷酸化。此外，THIAA抑制破骨细胞生成，正如RAW264.7细胞至破骨细胞的转化减低和减低的TRAP活性以及被抑制的IL-1β–激活的前列腺素E₂、以及RASF中基质金属蛋白酶3、IL-6、IL-8和单核细胞趋化蛋白1所指示的。此外，在患有胶原诱导的关节炎(CIA)的小鼠中，同源物和立体异构体的此相同混合物(即，THIAA)显著地减小关节炎指数并减少骨、关节和软骨退化。当用THIAA处理时这些小鼠中的血清IL-6浓度也以剂量-依赖性的方式被抑制(Konda2010)。

与这些研究结果一致，也已报告RIAA和THIAA分别抑制在受脂多糖-刺激的RAW264.7巨噬细胞中的前列腺素E₂(PGE₂)产生以及抑制可诱导的环氧合酶-2(COX-2)蛋白表达。除此之外，每一种混合物，即，RIAA和THIAA，分别被报告以剂量依赖性方式减低NF-κB核易位和丰度(Tripp2009)。

RIAA和THIAA的异质性妨碍对各种的同源物和立体异构体—存在于RIAA或THIAA混合物中—相对于它们的个体乃至相对生物活性之间的关系的理解和了解。此外，存在于RIAA和THIAA中的多种化合物之间协同作用的可能性可很大程度，若非完全地，解释这些混合物的所观察到的生物活性。

为了理解和了解各种的同源物和立体异构体相对于它们的个体乃至相对生物活性之间的关系，至关重要的是以基本上纯和对映体纯的化合物形式获得所关注的化合物，并且以基本上纯和对映体纯的形式测定它们的个体生物活性。此必要性一定是从包含不同分子的混合物的任何异质性物质(例如，THIAA、RIAA和HHIAA)的生物活性取决于组成该异质性物质的不同分子的百分比组成、立体化学、结构及其他性质得出的结论。出于这些原因，存在着制备和纯化用于药学组合物和治疗的基本上对映体纯的还原的异-α酸衍生物的需要。