[发明专利]α－氨基－γ－丁内酯的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及α-氨基-γ-丁内酯的工业制造方法。

背景技术

α-氨基-γ-丁内酯作为医药农药的制造中间体等有用。例如，US2010/0189687的方案69和70中记载了作为细胞色素P450单加氧酶抑制剂的中间体使用α-氨基-γ-丁内酯。

另外，Tetrahedron Letters,Vol.50,p.5067-5070,(2009)及其辅助资料中记载了通过使蛋氨酸与氯乙酸反应而进行的α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐的制造方法。具体而言，在水、2-丙醇和乙酸的混合溶剂（各自体积比10:10:4/换算的重量比为约10:8:4）中使蛋氨酸与氯乙酸反应，馏去溶剂，吹入氯化氢气体，进行结晶化，从而制造α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐。但是，若利用该方法，则收率为58.2%，作为工业制法并不令人满意。因此，需要高收率的α-氨基-γ-丁内酯的工业制法。

发明内容

本发明涉及α-氨基-γ-丁内酯的制造方法，该制造方法的特征在于，是使蛋氨酸与卤代乙酸在溶剂中反应的α-氨基-γ-丁内酯或其盐的制造方法，所述卤代乙酸是氯乙酸或溴乙酸，溶剂相对于总溶剂量含有60重量%以上的水。

其化学反应式如下。

式中，X表示氯原子或溴原子。

具体实施方式

通过在相对于总溶剂量含有60重量%以上水的溶剂中使蛋氨酸和卤代乙酸反应，能够高收率地制造α-氨基-γ-丁内酯或其盐。

作为蛋氨酸，可以使用外消旋体等D体与L体的混合物、L体和D体中的任一种。

作为卤代乙酸，可以使用氯乙酸或溴乙酸，可以将市售品直接使用。特别是在工业生产中，优选使用廉价的氯乙酸。相对于蛋氨酸1摩尔，氯乙酸或溴乙酸的使用量通常为0.5～2.0摩尔、优选为0.9～1.3摩尔的比例。

反应溶剂是相对于总溶剂量含有60重量%以上水的溶剂。作为反应溶剂中可含有的水以外的溶剂，例如可举出四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1,4-二烷、1,3-二氧戊环等醚溶剂；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2-丁醇、叔丁醇等醇溶剂；乙腈等含氮溶剂；乙酸、丙酸、乳酸、甲磺酸（メタンルスルホン酸）等酸性溶剂；它们的混合物等。为了提高反应速度，优选水以外的上述溶剂的使用量少。作为优选的反应溶剂，是相对于总溶剂量含有80重量%以上水的溶剂，更优选相对于总溶剂量含有90重量%以上水的溶剂，进一步优选相对于总溶剂量含有95重量%以上水的溶剂，特别优选水。

反应溶剂的使用量通常相对于蛋氨酸1重量份为0.5～50重量份、更优选为1～10重量份、进一步优选为2～5重量份的比例。反应温度通常在35～120℃、优选在65～95℃的范围内。

此外，在反应混合物中，α-氨基-γ-丁内酯有时以与高丝氨酸的平衡混合物的形式存在，此时，如后述那样，使α-氨基-γ-丁内酯的盐结晶化，将盐析出反应体系外，从而使平衡移动，能够以良好的收率得到α-氨基-γ-丁内酯。

另外，将光学活性蛋氨酸作为原料来制造光学活性α-氨基-γ-丁内酯或其盐时，通过使反应混合物的pH为弱酸性而几乎不引起异构化，能够制造高光学纯度的α-氨基-γ-丁内酯或其盐。作为pH的范围，例如可举出1～7的范围，优选举出3～6.5的范围、更优选举出4～6的范围。为了调节pH，还可以添加乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸等。

为了使反应进一步加速，还可以添加催化剂量的反应促进剂。作为反应促进剂，例如可举出溴化钠、溴化锂、溴化钾等溴化碱，碘化钠、碘化锂、碘化钾等碘化碱等。反应促进剂的使用量可以是任意量，例如相对于蛋氨酸1摩尔，为0.001～0.5摩尔，优选为0.01～0.1摩尔。

反应结束后，反应混合物交付于例如利用疏水性溶剂的清洗等后处理。

清洗反应混合物的疏水性溶剂例如是乙酸乙酯等酯溶剂，甲基叔丁醚、二乙醚等醚溶剂，甲基异丁酮等酮溶剂，其中优选乙酸乙酯。

清洗时的温度通常在0～70℃、优选在5～35℃的范围内。

反应体系内含有亲水性溶剂时，优选在清洗前将该水混和性溶剂馏去。

另外，接着进行盐的结晶化时，由于反应混合物所含的水少的情况下结晶的收率提高，所以优选在该清洗之前或之后馏去水。