[发明专利]快速分散颗粒、口腔崩解片以及方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年12月2日提交的美国临时申请序列号61/419,114的优先权，出于所有的目的将其通过引用以其全文结合。

发明领域

本发明涉及有待被结合到一种口腔崩解片（ODT）中的药物组合物，该口腔崩解片在哺乳动物的口腔内崩解而不需要水或其他流体。

发明背景

给药方案的不遵从性（non-adherence）是在美国耗费数十亿美元的重大医学问题。采取药物治疗不总是像吞咽药丸一样简单。准确地如所规定采取药物治疗以及随后的适当的生活方式建议是高度有益的并且可以减少副作用的影响。药物治疗不依从性（不遵从）（未能准时按规定剂量服药）像许多疾病一样危险和代价高。研究已经显示，不依从性（non-compliance）导致美国每年125,000人死亡，引起10%至25%的人住进医院和疗养院，并且正在变成一种国际流行病。另外，患者对给药方案的遵从性或依从性已经变成耗费数百亿美元的主要关注点。复杂的方案（例如，太多药物治疗、太频繁的给药）、依从的物理困难（例如打开药物容器、操作小片剂、吞咽困难（例如，总人口的大约30%）、饮料的及时可及性）、故意拒绝（包括用于后期丢弃的―用药冒失‖（―medication cheeking‖）、真实的或察觉到的副作用以及有效性的缺乏）、无吸引力的制剂（例如，令人不快的味道或气味）经常被例证为造成不依从性的因素。经常观察到一些患有疾病（例如精神分裂症、双相障碍）的患者常常呈现紊乱或有记忆问题（认知功能障碍）并且不能规律地采用药物治疗。

存在着用于口服给药的片剂、胶囊、小药囊、复原为悬浮液的粉末、糖浆等等不同类型的药物剂型。然而，这些剂型有一些问题。在片剂和胶囊的情况下，例如，向不愿意或由于吞咽困难（dysphagia）而经受困难吞咽的年老的人或儿童给予药物治疗可能是困难的。包含药物的悬浮液、糖浆、小药囊等等常常太苦而因令人不快的口感不能口服消费。此外，‘迁移的人'（‘people on the move’）由于它们的生活方式或偏头痛患者在需要时可能不易获得水或饮料。

另一方面，包含用功能性聚合物良好掩味和/或包被而赋予持续、延迟或定时的、脉冲式释放特性的药物微粒的固体药物组合物展现出体外目标药物释放曲线，这些固体药物组合物在被吞咽后在口腔内快速崩解形成一种平滑的（无沙砾感的）、易于吞咽的具有无沙砾口感的悬浮液，而不需要水或经历任何余味，对于提供口服给药的便利并且改善患者对给药方案的遵从性或依从性是非常需要的。

美国专利4,134,943涉及用于生产具有优异的崩解特性的多孔片剂的方法，该方法包括将片剂的内容物与惰性溶剂混合并且冻干。技术（美国专利4,305,502；US 5,738,875）、Lyoc技术（美国专利4,616,047；US 5,843,347）、以及技术（美国专利5,215,756；US 5,298,261）允许通过在低温的升华/冻干将水从冷冻水泡去除，产生基于冻干的糖、乳糖、麦芽糊精、和/或明胶基质的速溶片剂/薄片。冷冻干燥技术的主要缺点包括：它是昂贵的，提供易碎产品，难于与掩味药物颗粒一起使用，以及提供在应力条件下的不良口感和稳定性。

美国专利5,039.540和5,079,018涉及一种用于生产具有足够强度的片剂的方法，这种方法是通过在0°C或更低温允许片剂的内容物被无水的有机液体（例如无水乙醇）接触直到将所有水分基本上从组合物去除来进行的。这些生产方法中的每一个需要复杂的生产步骤以及另外的设备（例如冻干机、专门的包装设备、等等），因此必然引起高的生产成本。

美国专利5,720,974涉及用于具有多孔结构的速溶片剂的生产方法，其中包括用按重量计1%至3%的水制粒的活性剂、具有20μm至70μm的粒度的碳水化合物（包括糖、淀粉、乳糖、或糖醇（例如甘露醇））的颗粒的片剂是通过在干燥之前以低的压紧力将湿团块压制成片剂而产生，由此在压制之后需要用于处理单独的片剂的精细安排，直到在湿片剂干燥后它们被大量贮存。