[发明专利]包含决奈达隆的药物组合物和剂型，及其制备方法

说明书

本发明总体上涉及药物组合物，其用于口服给药的包含具有抗心律失常活性的有效成分。更精确地，本发明涉及既定有利地在胶囊类型剂型中使用的半固体或液体药物组合物，所述组合物包含至少一种苯并呋喃衍生物作为具有抗心律失常活性的有效成分和至少一种脂质赋形剂。

本发明还涉及制备这种基于所述药物组合物的剂型的方法，还涉及所述组合物或所述剂型的治疗应用。

"具有抗心律失常活性的苯并呋喃衍生物"在本发明的上下文中表示选自专利US3248401，US5223510和EP338746以及专利申请WO88/07996，WO89/02892，WO90/02743和WO94/29289中所述的那些苯并呋喃化合物。

在这些化合物中，我们可提及2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃或决奈达隆及其在专利EP1315709中所述的药学上可接受的盐以及2-正丁基-3-(3,5-二碘代-4-二乙基氨基乙氧基苯甲酰基)苯并呋喃或胺碘酮及其在专利US3248401中所述的药学上可接受的盐。

有利地，该具有抗心律失常活性的苯并呋喃衍生物选自决奈达隆或下文所示的式(D)的游离碱形式的2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃及其衍生物，如下文所述的药学上可接受的盐。

"药学上可接受的盐"是指当以标准剂量给药时对其给药的对象没有毒性的盐。因此，作为决奈达隆的药学上可接受的盐，我们可提及例如2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃盐酸盐，2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃富马酸盐和2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃草酸盐。

在本文中使用的抗心律失常化合物，特别是碱形式的决奈达隆和胺碘酮，或其盐，特别是其盐酸盐，其特征在于在水性介质中具有低溶解度，这构成使所述有效成分可用于口服途径给药的主要障碍。因此，这些抗心律失常化合物在模拟胃介质(3mg/ml，在pH=1.5)中具有低溶解度且在模拟肠介质(1μg/ml，在pH=6.5)中具有非常低的溶解度。

例如，盐酸决奈达隆在室温作为pH的函数的溶解度曲线显示在pH为大约3至5时最大溶解度为约1至2mg/ml，但在pH为约6至7时显示非常低的溶解度，因为在pH=7其不大于10μg/ml。对于胺碘酮盐酸盐，其溶解度在室温在pH为3至4时为0.3至0.9mg/ml，在pH=7时为几个μg/ml。因此，可将400mg盐酸决奈达隆溶于200ml在pH=4缓冲的水性介质液(0.1MNaH₂PO₄水溶液)。相反，在用pH=7缓冲的水溶液(0.1M Na₂HPO₄水溶液)稀释至1/10的该介质中，盐酸决奈达隆发生沉淀(该介质的最终pH=6.7)。因为这些溶解度条件类似于胃肠道中的条件，可以设想，在胃中，盐酸决奈达隆将经受对其溶出有利的酸性条件，但一旦其进入肠中，其将遇到pH为6至7的介质，即不溶解介质，其中它将有发生沉淀的风险。

目前，主要在肠中发生有效成分的吸收，且目前众所周知的是通过口服途径给药需要将有效成分有利地保持在溶液中，以期望获得沿着胃肠道的充分渗透，和因此获得可接受的暴露，以达到显著的治疗效果。

考虑到溶解度和生物利用度的问题，已开发出一种剂型且目前在市场上销售，其为426mg盐酸决奈达隆的膜包衣片剂，相当于400mg决奈达隆，以商标名销售，成人的推荐剂量为每日两次，每次一片，且其必须随餐服用以保证所述有效成分的最佳作用。

事实上，从药代动力学的观点看，在随餐口服给药后，决奈达隆吸收良好(至少70%)。然而，由于系统前首过代谢，该药品(随食品服用)的绝对生物利用度不大于15%。相对于没有同时摄取食物而服用药物，食物的同时消耗将产品的生物利用度扩大为2至4倍。在随餐口服给药后，决奈达隆及其主要循环活性代谢物(N-脱丁基代谢物)的血浆峰值浓度在3至6小时内达到。决奈达隆及其N-脱丁基代谢物的药代动力学适度地偏离与剂量成比例的原则：剂量加倍导致Cmax和AUC增加至约2.5至3.0倍。

目前，对于患者当然优选能够得到治疗而不用随餐或不随餐服药的限制，特别是在治疗心节律，尤其是心律失常疾病的领域。