[发明专利]取代的氮杂吲唑化合物

说明书

技术领域

本发明大体上涉及用作CYP17抑制剂的取代的氮杂吲唑化合物。本文提供取代的氮杂吲唑化合物，包含此类化合物的组合物，及它们的使用方法。本发明进一步涉及包含至少一种如本发明所述化合物的药物组合物，其用于治疗CYP17酶相关病症诸如癌症和其他增殖性疾病。

背景技术

前列腺癌是导致美国男性与癌症相关的死亡的第二大原因。在2007年，出现了218,890新病例，其中有27,000例前列腺癌相关死亡。众所周知，雄激素诸如睾酮和二氢睾酮，在雄激素受体水平促进前列腺生长，也推动前列腺癌的发展。晚期激素敏感性前列腺癌的护理标准包括手术去势或用黄体释放激素激动剂/拮抗剂化学去势以断绝性腺产生的雄激素进入循环。但是，约90%的雄激素在睾丸中产生，剩下的10%是通过肾上腺的活动产生的。因此，去势不会减轻所有雄激素的作用。此外，一旦病人进展为抗阉割性前列腺癌，雄激素也会在肿瘤水平产生，从而使用抗雄激素物质进行的治疗更加困难。

细胞色素P450CYP17负责二氢表雄烯二酮和雄烯二酮的生物合成，它们既是雄激素的前体，也是雌激素的前体。因此人体中所有雄激素和雌激素的产生都由CYP17介导。阻断该酶会抑制性腺、肾上腺和肿瘤产生雄激素并为前列腺癌和雌激素受体-阳性乳腺癌患者提供一个新的治疗选项。

将CYP17作为前列腺癌标靶的临床概念验证已通过抗真菌药酮康唑和甾体CYP17抑制剂阿比特龙(abiraterone)完成，阿比特龙已进展至用于前列腺癌的III期临床试验。

仍然需要用作CYP17酶抑制剂的化合物。

申请人发现了具有作为CYP17抑制剂活性的有效化合物。提供这些化合物用作药物，其具有期望的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值，这些对于它们的可药性是重要的。

发明内容

本发明通过提供可用作CYP17酶抑制剂的取代的氮杂吲唑化合物(包括其盐和前药)来满足前述需求。

本发明还提供药物组合物，包含药学上可接受的载体；及至少一个式(I)化合物或其盐或前药。

本发明还提供治疗与CYP17酶活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物类患者给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。

本发明还提供制备式(I)化合物或其盐或前药的方法和中间体。

本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用在治疗中。

本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

式(I)化合物和包含该化合物的组合物是CYP17酶的抑制剂，且可用于治疗、预防或治愈各种CYP17酶相关的病症。包含这些化合物的药物组合物可用于在多种治疗领域中治疗、预防疾病或障碍诸如癌症或减缓其进展。

本发明的这些和其他特征将随着公开的继续以展开形式描述。

具体实施方案

发明详述

本发明第一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Q为：

(i)5-元杂芳基，其含有至少一个氮杂原子并被0至2个R^g取代；或

(ii)9-至10-元二环杂芳基，其选自

和

其中环A为被0至2个R^g取代的经稠和的5-至6-元芳基或杂芳基环；

R¹为：

(i)H、卤素、-CN、-OR^d、-NR^eR^e或-C(O)OR^f；

(ii)被0至4个R^a取代的C_1-6烷基；

(iii)被0至4个R^a取代的C_3-6环烷基；

(iv)被0至6个R^b取代的芳基；

(v)被0至6个R^c取代的杂环基；或

(vi)被0至6个R^c取代的杂芳基；

R²为：

(i)被0至4个R^a取代的C_1-6烷基；

(ii)被0至4个R^a取代的C_3-6环烷基；