[发明专利]骨空隙填充剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请基于35U.S.C.§119(e)要求于2010年11月15日提交的第61/413,502号美国申请和于2011年9月30日提交的第61/541,690号美国申请的权益，所述申请均通过援引加入本文。

发明领域

本发明的领域一般涉及骨空隙填充剂组合物、所述骨空隙填充剂组合物的制备以及所述骨空隙填充剂组合物在例如促进骨生长中的用途。

背景技术

在矫形外科(例如，重建、创伤、脊椎和牙科)领域中，可能由疾病、损伤、伤口或外科手术导致的骨缺损的有效修复长期以来已成为目标。已经考虑、评价或使用了许多材料和组合物。当超出它们促进骨生长的能力时，所述材料和组合物的生物的、物理的和机械的性质成为尤其影响它们在多种应用中的适用性和性能的因素。

骨移植已常用于多种肌骨病症的治疗中以增强愈合。该领域的移植技术已经实践超过100年，并包括采用自体移植、同种异体移植和异种移植材料的方法。自体松质骨被认为是评价其他治疗所依据的标准。自体移植松质骨是非免疫原性的，并具有适于特定接受者的所有合适的结构和功能特性。自体移植松质骨提供了天然组织支架和骨诱导性生长因子，并且如果获得时带有骨髓，则还可以包含成骨组分(例如间充质干细胞)。然而，自体松质骨是不被接受的，或并非可用于所有患者。自体移植源以及同种异体移植源是相对受限的，并且其获得可能是昂贵的或者痛苦的。自体移植和同种异体移植的这些和其他限制已导致寻求作为填充骨缺损(例如，空隙)的移植物替代物的可替代组合物。已经开发了许多具有骨诱导和/或骨引导性质的骨移植物替代物，并且包括但不限于包含下列的产品：羟基磷灰石、磷酸三钙、脂肪族聚酯(聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)和聚己内酯(PCL))、聚羟基丁酸酯(PHB)、松质骨同种异体移植物、人纤维蛋白、熟石膏、磷灰石、硅灰石(硅酸钙)、生物活性玻璃、陶瓷、钛、灭活骨基质、不产生胶原的蛋白、胶原和提取自溶抗原的同种异体骨。

支架、颗粒、微粒和/或粉末形式的脱矿骨由于其骨诱导性质而已用于某些骨移植物替代物。骨诱导性组分通过刺激干细胞和骨原细胞以经历成骨分化途径而诱导骨形成。在20世纪60年代，观察到脱矿骨在植入异位位点时诱导形成新的软骨和骨(Urist,1965,Science150:893-899)。能通过研磨骨，用酸溶液使其脱矿质，用水或磷酸盐缓冲液洗涤，用乙醇洗涤并使其干燥，从而制备脱矿骨。脱矿骨可以从诸如商业的骨或组织库(例如，AlloSource,Denver Colo.)的来源获得。

发明内容

本发明提供骨空隙填充剂组合物、用于制备骨空隙填充剂组合物的方法以及骨空隙填充剂组合物例如用于促进骨生长的用途。例如，在一个实例中，本发明包括包含酸性矿质组分、骨诱导性组分和生物可接受的骨诱导性载体组分的骨空隙填充剂组合物，所述骨诱导性组分包括含有胶原的脱矿骨(DMB)。

根据本发明的一方面，提供这样的骨空隙填充剂组合物，其包含：酸性矿质组分，其包括钙源和磷酸根源或低级烷基羧酸根源，例如R-COO^-，其中R为(CH₃)(CH₂)_n，其中n为0、1、2、3或4，例如矿物盐；骨诱导性组分，其包括含有胶原的脱矿骨；以及三维的骨诱导性生物可接受的载体组分，其包括产生胶原的(collagenous)材料。在一实施方案中，提供这样的骨空隙填充剂组合物，其包含：酸性矿质组分，其包括钙源和磷酸根源；骨诱导性组分，其包括脱矿骨；以及三维的骨诱导性生物可接受的载体组分，其包括产生胶原的材料。以所述酸性矿质组分和胶原的总重量(在所述载体中包含的胶原以及在包括脱矿骨在内的其他组分中存在的任何胶原)的组合重量计，所述组合物中的所述酸性矿质组分以约1%至约60%重量存在。在一实施方案中，所述酸性矿质组分包括CaHPO₄2H₂O或乙酸钙。在一实施方案中，所述酸性矿质组分是例如透钙磷石(磷酸氢钙二水合物(CaHPO₄·2H₂O))水泥的自固化水泥，当其与本文公开的其他组分一起被包含在内时，其提供自固化骨空隙填充剂组合物。