[发明专利]包含肠能动性调节剂、防止气体滞留的药剂和消化酶的治疗肠易激综合征的口服给药的药物组合物和其制备方法

说明书

本发明的范围

本发明涉及治疗肠易激综合征(也称为应激性结肠综合征)所使用的药物组合物和它的片剂、包衣片剂或胶囊剂的形式的制剂，其基于∶肠能动性调节剂、防止气体滞留的药剂、消化酶、粘合剂、稀释剂、吸附剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。

背景

作为药物的酶具有区别于其它药物类型的两个重要特征。第一，酶通常与它们的底物高亲合性和特异性地结合和起作用；第二，酶是催化分子，这意味着，它们降低确定反应的活化能，由此它们使许多蛋白分子（white molecules）(底物)转化为目标产物。上述两个特征使得药物酶成为有效和特异性的酶，由此它们在身体内可以进行小分子不能进行的治疗性生物化学活性；因此，科学家致力于开发用作治疗剂的各种酶。在二十世纪六十年代，这种治疗酶学的概念已经存在，作为替代疗法用于遗传缺陷的病例。在1987年，食物与药品管理局批准了第一个含有重组酶的药物：Activase? (阿替普酶，重组人类组织纤溶酶原激活剂)，用于治疗阻塞冠状动脉的凝块所引起的心脏病发作。在1990年，批准Adagen?(用聚乙二醇处理的牛腺苷脱氨酶(BAD)形式)用于重度联合免疫缺损(SCID) (其由长期BAD缺乏所引起)类型的患者。在1994年，批准Ceredase?(第一个使用重组酶的酶替代治疗)用于治疗高雪氏病，其与葡糖脑苷脂酶缺乏所引起的溶酶体贮积病有关。沙克罗酶(Sacarosidase) (从酿酒酵母中获得的β-呋喃果糖苷果糖水解酶(fructohydrolase β-fructofuranoside))用于治疗先天性的蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏症(CSID)，这种病症的患者不能代谢蔗糖。在苯丙酮尿症(由苯丙氨酸羟化酶的活性降低或不存在所引起的遗传疾病，这种酶可以使苯丙氨酸转化为酪氨酸)的情况下，在口服治疗中使用基于苯丙氨酸解氨酶的口服治疗，这种酶源自酵母，其降解胃肠道中的苯丙氨酸。在作为乳糜泻的病例中辅助治疗的口服制剂中使用另一种酶(肽酶)，所述乳糜泻是由自身免疫系统对蛋白麸朊的反应所引起的小肠病，所述麸朊可在源自小麦的产品中找到(Vellard, Michael. The enzyme as a drug: application of enzymes as pharmaceuticals. Current Opinion in Biotechnology.2003. Vol. 14: 444-450)。用于治疗胃肠道病症的水解酶α-D-半乳糖苷酶，在肠道中转化不能吸收的寡糖，以防止它们被肠细菌群落发酵(气体产生过程)；降低肠气体产生，减轻五脏胀，并因此也使膨胀、腹痛和肠胃气胀等症状减轻(http://www.beanogas.com，于2009年4月28日接入)。α-D-半乳糖苷酶水解三种复合糖∶棉子糖、水苏糖和毛蕊糖，以将它们转化为单糖∶葡萄糖、半乳糖和果糖，和转化为二糖∶蔗糖(在正常消化期间，它瞬间水解)。人类通常不产生α-D-半乳糖苷酶，由于这种原因，棉子糖、水苏糖和毛蕊糖能够完好地到达结肠，在结肠中，它们在产生氢气和甲烷(气体)的化学反应中被细菌群落发酵。与食物一起给予酶，可以使这三种寡糖到达结肠之前被分解，防止发酵和气体产生。用作药物的α-D-半乳糖苷酶源于无毒的食品级的真菌黑曲霉(Aspergillusniger) (http://www.beanogas.com，于2009年4月28日接入)。在医学上用于消化病症的各种其它酶当中、存在有淀粉酶、β-D-半乳糖苷酶、纤维素酶、半纤维素酶、脂肪酶、木瓜酶、胃蛋白酶、芦丁、糜蛋白酶和胰蛋白酶。

肠易激综合征(IBS)，以前称为应激性结肠综合征，是肠的功能性障碍，其特征为：与肠排便习惯的变化相关的腹部不适或疼痛的症状。目前认为IBS是促进症状发作的许多因素之间相互作用的结果，而不是单一疾病。还没有可以解释它的单一生理病理学机理，但存在至少三个相关的因素，这些因素以在人与人之间存在差异的方式发挥作用。

这些因素是∶

i)改变的肠反应性，ii)响应于导致腹泻或便秘的症状的内腔激惹性刺激(食物、膨胀、炎症、细菌因素)或环境刺激(心理-社会应激)的能动性或分泌iii)内脏感觉和疼痛提高的肠超敏反应。

“脑-肠”轴的调节的变化。

IBS的诊断基于阳性症状的鉴别，这称为罗马III诊断标准(Longstreth，G.F. 2006. Functional bowel disorders. Gastroenterology. Vol. 130，No. 5:1480-91)，和基于排除具有类似表现形式的其它肠道疾病。这些标准是∶