[发明专利]治疗癌症的方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种治疗人的肝细胞癌(HCC)的方法。

发明背景

肝细胞癌(HCC)在世界范围内分别是男性和女性的第六和第十一种最常见的癌症(Hussain等，Ann Oncol.2001;12:161-72)。全球每年诊断有超过600,000新病例，而且肝细胞癌是癌症的第三大死亡原因。年龄标准化的每100,000人中发病率大于20人的高危地理区域是中国和东亚、中非和一些西非国家。中度高发病率(每100,000人中10至20人)地区为日本、南欧、瑞士和保加利亚，而低危区域包括北欧、澳大利亚、新西兰，和北美及拉丁美洲的高加索人(Lopez JB.Clin Biochem Rev.2005;26:65-9)。

大部分的HCC病例发生在男性中，虽然男性/女性的比例在非洲和亚洲患者(4:1至8:1)中比在低发病率地区的患者(2:1至3:1)中惊人的多。HCC的中等风险人群通常男性/女性比例约4:1。性别间发病率的不同被认为是由肝炎携带状态的变化、暴露于环境毒素的不同和雄激素的营养作用引起的(Okuda K.Epidemiology of primary liver cancer.In:Tobe T,editor.Primary liver cancer in Japan.Tokyo:Springer-Verlag;1992:3)。

已知的HCC的危险因素包括乙肝携带状态、慢性丙肝感染、环境毒素(如黄曲霉素)、遗传性血色病、急性和慢性肝卟啉病和各种原因(最常见的为酒精)引起的肝硬化。肝细胞癌最常发生在年龄大于40岁的患者中[前述Lopez，2005],与HCC伴随长期的肝脏疾病情况相符。由于局部进展和/或转移，HCC的预后通常是严重的。在中国和非洲人群中，平均生存时间可能短至从症状发生起11周和诊断时间起6周。相对地，在低危区域，患者的疾病进展较慢，即使他们的平均生存时间也只有约6个月(前述Lopez，2005)。由HCC的各种原因引起的肝功能不全的程度是该病生物侵袭性不同的最可能的理由。大部分HCC患者也患有肝硬化；因此，该恶性病及其治疗可能破坏肝功能脆弱的平衡。

肝细胞生长因子(HGF)的受体，被称为间充质上皮转化因子(c-MET)，是在上皮和内皮细胞广泛表达的受体酪氨酸激酶(RTK)。其同源配体，HGF，是由间充质谱系细胞表达的，可促进c-MET激酶活性的精密调节。Hgf/c-MET基因的信号传导在若干方面与肝脏的发育和生物学相关(Michalopoulos GK,DeFrances MC.Liver regeneration.Science.1997;276:60-6)。肝细胞生长因子是肝细胞有效的促细胞分裂剂。其对肝脏细胞和HCC细胞的增殖作用是通过c-MET介导的。肝部分切除术后HGF水平的升高，通过促进成熟肝细胞和肝脏祖细胞的增殖而加速肝脏的再生。在HCC患者中，外周和肝门的高HGF血清水平与肝脏切除术后不良的预后相关(Chau等，Eur J Surg Oncol.2008:34:333-8)。在Hgf敲除的小鼠中，肝板是发育不良的(Schmidt,Nature.1995;373:699-702)。在成年大鼠的肝脏中，已显示c-MET的激活可减轻化学诱导的纤维化[Ueki,Nat Med.1999;5:226-30]并保护肝脏细胞避免CD95-介导的细胞凋亡。c-MET是早期发育中细胞生长、存活、运动和形态形成的核心介质。然而，其在成年人中的天然作用看起来主要限于组织(如肝脏)损伤后的修复/再生(Birchmeier等，Nat Rev Mol Cell Biol.2003;4:915-25)。肝细胞生长因子和c-MET可能因此是治疗HCC的有效靶点。